第十一章 镇静催眠药 Sedative-Hypnotics

简 介 很早以前发现乙醇，鸦片等有镇静、催眠作用 早年无机溴化物曾用作镇静药，但易产生毒副反应，而且溴离子在体内有积蓄作用 简 介 很早以前发现乙醇，鸦片等有镇静、催眠作用 早年无机溴化物曾用作镇静药，但易产生毒副反应，而且溴离子在体内有积蓄作用 1903年费希尔（Fischer）等确证了巴比妥类的药效后，相继合成了一系列巴比妥类药物 50年代后期，合成了一类苯并二氮杂卓药物,成隐性小,安全范围大,逐渐取代了巴比妥类的药物 90年代,出现了新型结构的药物,在西方国家应用广泛。

概 念 广泛抑制中枢神经系统引起镇 静和催眠的药物。 概 念 广泛抑制中枢神经系统引起镇 静和催眠的药物。 小剂量:镇静；中等剂量:催眠；大剂量:抗惊厥；有些更大剂量:麻醉；中毒量:抑制延髓生命中枢，导致呼吸麻痹乃至死亡。

分 类 苯二氮卓类（Benzodiazepines） 巴比妥类（Barbiturates） 其它类 （Others）

第一节 苯二氮卓类 Benzodiazepines

分 类 长效类:地西泮(diazepam，安定) 氟西泮(flurazepam，氟安定) 氯氮卓(chlordiazepoxide) 分 类 长效类:地西泮(diazepam，安定) 氟西泮(flurazepam，氟安定) 氯氮卓(chlordiazepoxide) 中效类:奥沙西泮(oxazepam) 短效类:三唑仑(triazolam)

体 内 过 程 口服吸收完全，三唑仑最快，氯氮卓和奥沙西泮较慢。肌内注射吸收慢而不规则，紧急时应静脉注射。血浆蛋白结合率较高，地西泮高达99％，脂溶性高，可迅速分布到脑组织和再分布到肌肉、脂肪等组织。可通过胎盘和进入乳汁。经肝代谢，代谢产物（N-去甲基代谢物）有活性，其半衰期比母体药更长。存在肝肠循环。经肾排泄。

药理作用与临床应用 1．抗焦虑 小于镇静剂量。首选药。常用地西泮 和氯氮卓。 1．抗焦虑 小于镇静剂量。首选药。常用地西泮 和氯氮卓。 2．镇静催眠 已取代巴比妥类成为首选药。用于失眠、麻醉前给药、心脏电复律术及内窥镜检查。 特点：⑴治疗指数高，对呼吸、循环抑制轻； ⑵对肝药酶无诱导作用，相互干扰少； ⑶对REMS影响小，停药后反跳现象轻； ⑷连续应用依赖性轻。

3．抗惊厥、抗癫痫 用于破伤风、子痫、小儿高热和药物中毒所致惊厥的辅助治疗。地西泮静脉注射是癫痫持续状态的首选药。 4．中枢性肌肉松弛 较强，但不影响正常活动。用于缓解中枢性疾病(如脑血管意外和脊髓损伤等)所致的肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛。

作 用 机 制 与苯二氮卓受体结合后， GABA调控蛋白构象改变，解除对GABAA受体高亲和力部位的抑制，促进GABA与其受体结合，增加氯离子通道开放的频率，使更多的Cl-内流，致突触后膜超极化，而增强GABA的抑制效应。

不 良 反 应 1．中枢神经反应 小剂量连用可头昏、乏力、嗜睡及淡漠等。大剂量可共济失调，故驾驶员等机械操作人员禁用。静注过快易发生呼吸及循环抑制，故6个月以下的婴儿及重症肌无力患者禁用。 2．耐受性、依赖性 少而轻。 3．急性中毒 过量可致昏迷及呼吸循环抑制，可用苯二氮卓受体拮抗药氟马西尼(flumazenil)诊断和救治。 4．其它 早期妊娠和哺乳期妇女禁用。

第二节 巴 比 妥 类 Barbiturates

分 类 —————————————————— 分类 药名 脂溶性 显效时间（h） 持续时间（h） 消除方式 主要用途 分 类 —————————————————— 分类 药名 脂溶性 显效时间（h） 持续时间（h） 消除方式 主要用途 ———————————————————————————————— 长效类 苯巴比妥 低 0.5～1 6~8 30％原形肾排 抗惊厥 部分肝内代谢 抗癫痫 巴比妥 低 0.5～1 6~8 同上 同上 中效类 戊巴比妥 稍高 0.25～0.5 3~6 肝内代谢 镇静催眠 异戊巴比妥 稍高 0.25～0.5 3~6 肝内代谢 镇静催眠 短效类 司可巴比妥 较高 0.25 2~3 肝内代谢 抗惊厥 镇静催眠 超短效类 硫喷妥钠 最高 静注立即 0.2 贮存于脂肪 静脉麻醉 最终肝代谢

体 内 过 程 口服或肌注均易吸收。脂溶性高者结合率高。硫喷妥钠静注立即起效，苯巴比妥静注也需30分钟显效；硫喷妥钠仅维持10分钟左右。异戊巴比妥和司可巴比妥等主要经肝迅速代谢；苯巴比妥除部分在肝代谢外主要以原形经肾排泄，故持时长,尿液pH高，该药排出增多，中毒时可用碳酸氢钠碱化尿液以促使其排泄。

药理作用与临床应用 1．镇静、催眠 已不作镇静催眠药常规使用。 1．镇静、催眠 已不作镇静催眠药常规使用。 2．抗惊厥、抗癫痫 强，应用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥。一般肌注苯巴比妥钠，危急则用异戊巴比妥钠等，但持时较短。苯巴比妥可用于癫痫强直-阵挛发作和持续状态。 3．麻醉 麻醉剂量与中毒量接近，硫喷妥钠用于麻醉诱导，其它药物仅用作麻醉前给药。

作 用 机 制 以前：能选择性抑制脑干网状结构上行激活系统，使大脑皮层兴奋性降低而转入抑制。 近年：增强GABA介导的氯离子内流，延长氯离子通道开放的时间，引起神经细胞超极化。高浓度时还可抑制Ca2+依赖性的动作电位和递质释放。并呈现拟GABA作用，即在无GABA时也能直接增加C1-内流。

不 良 反 应 2．耐受性 由于神经组织对巴比妥类产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢有关。 1．后遗效应 次晨，宿醉(hangover)反应。 2．耐受性 由于神经组织对巴比妥类产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢有关。 3．依赖性 精神依赖性和身体依赖性，停药可诱发戒断综合征。 4．急性中毒 大剂量(5~10倍催眠量)服用或静注过快。呼吸衰竭是致死的主要原因。抢救应强调支持疗法以维持呼吸、循环功能，同时积极排出药物(洗胃、导泻、碱化尿液、利尿、血液透析等)。 5．其它 少数人可发生皮疹、血管神经性水肿及哮喘，偶见剥脱性皮炎。

禁 忌 证 严重肝功能不全、支气管哮喘、颅脑损伤、过敏、未控制的糖尿病等患者禁用。

第三节 其它镇静催眠药 水合氯醛(chlordhydrate) 第三节 其它镇静催眠药 水合氯醛(chlordhydrate) 口服易吸收，催眠强而可靠，15分钟起效，维持6~8小时，不缩短REMS，无后遗效应。用于顽固性失眠和其它药无效的失眠，也用于惊厥。过量对心、肝、肾有损害，严重心、肝、肾疾病者禁用。10％溶液口服，也可直肠给药。久用可耐受和成瘾，戒断症状较严重，应防止滥用。