第十二章 镇静催眠药

镇静催眠药（sedative-hypnotics）是一类中枢神经系统抑制药。 凡能引起中枢神经系统轻度抑制，使病人由兴奋、激动和躁动转为安静的药称为镇静药。 凡能引起近似生理睡眠的药物称为催眠药 同一药物在小剂量时可引起安静或嗜睡状态；较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。

镇静催眠药的分类 苯二氮卓类： 地西泮、氟西泮、氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮、 三唑仑 巴比妥类： 苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠 其他类： 丁螺环酮、水合氯醛、甲丙氨酯 卓

特点: 作用特点 作用 : 镇静 睡眠 抗惊厥 麻醉 呼吸肌麻痹 ② 长期 、反复使用→耐受性和依赖性 1. 苯二氮卓类 2. 巴比妥类 ① 剂量 : 小→中→较大→大→中毒 作用特点 作用 : 镇静 睡眠 抗惊厥 麻醉 呼吸肌麻痹   ② 长期 、反复使用→耐受性和依赖性 安全性较高，即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹 1. 苯二氮卓类 与苯二卓类相比安全性较差。 2. 巴比妥类 3. 其它类 水合氯醛目前虽仍应用，但较少应用。 新型药物;佐匹克隆,扎来普隆

第一节 苯二氮卓类 为1,4苯并二氮卓衍生物 长效类：地西泮、氟西泮 中效类：硝西泮、氯氮卓、 奥沙西泮 短效类：三唑仑

一 药动学 吸收：口服吸收良好，不同药物之间吸收速率存在差异。 分布：血浆蛋白结合率高；脂溶性高，迅速分布于脑组织中，随后再分布蓄积于脂肪组织和肌组织中。 代谢：主要在肝药酶作用下进行生物转化，多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，其半衰期更长。 排泄：与葡糖醛酸结合失活，经肾排出。也可通过胎盘屏障，并随乳汁分泌。

1. 抗焦虑 二 药理作用与临床应用 小于镇静剂量时就显著改善紧张、忧虑、恐惧和激动等症状。 可能与选择性抑制边缘系统神经元电活动的发放和传递有关。 主要用于焦虑症，常选用地西泮、阿普唑仑及三唑仑。 对持续性焦虑状态宜选用长效类药物，对于间歇性严重患者宜选用中效类。

2.镇静和催眠 小剂量镇静，大剂量催眠。 明显缩短入睡时间，显著延长睡眠时间，减少觉醒次数。

生理睡眠 慢波睡眠：呼吸、循环功能稳定，没有眼球快速运动。 快波睡眠：肌肉充分松弛，血压升高，心率、呼吸加快，多梦。

特点： 对快波睡眠影响小，停药后反跳现象轻； 临床应用时治疗指数高，安全范围较大，对呼吸影响小，不引起麻醉； 对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物代谢； 依赖性、戒断症状轻。 用于失眠、麻醉前给药。

3 抗惊厥和抗癫痫 抑制病灶的放电向周围皮质及皮质下扩散，终止或减轻发作 3 抗惊厥和抗癫痫 抑制病灶的放电向周围皮质及皮质下扩散，终止或减轻发作 有很强的抗惊厥作用，用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热及药物中毒性惊厥。 地西泮：治疗癫痫持续状态的首选药。

4 中枢性肌松作用: 药物抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元的传递，大剂量对神经肌肉接头也有阻断作用。 有较强的肌松和降低肌张力作用。 临床用途：用于脑血管意外、脊髓损伤等引 起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、 腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛，以及加 强全麻药的肌松作用。

作用靶点 大剂量时

三 作用机制 与-氨基丁酸(GABA)的GABAA受体有关，该受体位于抑制性神经元的突触后膜上，激动后对中枢有抑制性作用 BZ类与GABAA受体结合，可以诱导受体发生构象变化，促进GABA与GABAA受体结合，增加Cl-通道开放的频率而显示中枢抑制效应

GABAA受体-Cl-通道复合物示意图 Cl-通道周围含有5个结合位点： γ-氨基丁酸（GABA） BZ类、 巴比妥类（barbiturates） 印防己毒素（picrotoxin） 神经甾体 GABAA受体是一个大分子复合体，为配体-门控性氯通道。

GABA作用于GABAA受体，使细胞膜对Cl-通透性增加，Cl-大量进入细胞膜内引起膜超级化，使神经元兴奋性降低。

作用机制 频率↑ BDZ+BDZ1-R  BDZ+BDZ1-R复合物 促GABA与GABAA R结合 Clˉ通道开放 Clˉ通道内流↑ 细胞内超极化（抑制） 频率↑

杏仁核和海马等边缘系统结构中的GABAA受体介导BZ类药物的抗焦虑作用 镇静催眠作用与脑干核内的受体有关。

抑制腺苷摄取，导致内源性神经抑制剂作用增强 抑制Ca2+内流 抑制Ca2+依赖性神经递质释放和河豚毒敏感性Na+通道

四 不良反应 嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降 大剂量：偶致共济失调 长期用药：产生耐受性、依赖性、成瘾性 过量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受体拮抗剂氟马西尼。 老年患者、肝肾功能不全、驾驶员、高空作业、青光眼、重症肌无力患者慎用

第二节 巴比妥类 巴比妥酸在C5位上进行取代得到的一组中枢抑制药，分为长效、中效、短效和超短效。

巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，C5位上的氢被烃基、烯烃基或芳香基团取代则生成具有中枢抑制作用的衍生物。 取代基长而有分支或双键，则作用强，维持时间长 以苯环取代，则抗惊厥作用更强。 C2位的O被S取代，脂溶性更高，立即生效，维持时间更短，如硫喷妥

巴比妥类作用与用途比较 亚类 药物 显效时间 作用维持时间 主要用途 （小时） （小时） 长效 苯巴比妥 0.5~1 6~8 抗惊厥 亚类 药物 显效时间 作用维持时间 主要用途 （小时） （小时） 长效 苯巴比妥 0.5~1 6~8 抗惊厥 中效 戊巴比妥 0.25 ~0.5 3 ~6 抗惊厥 异戊巴比妥 0.25 ~0.5 3 ~6 镇静催眠 短效 司可巴比妥 0.25 2 ~3 抗惊厥镇静催眠 超短效 硫喷妥 iv立即 0.25 静脉麻醉

一 药动学 巴比妥类是一种弱酸性药物 口服或注射均易吸收 分布受药物脂溶性和体液pH值的影响 苯巴比妥类多是肝药酶诱导剂

小剂量镇静，中等剂量催眠，缩短REM 二 药理作用和临床应用 1.镇静催眠 2.抗惊厥 3.抗癫痫 苯巴比妥 4.麻醉前给药及麻醉 另：能增强中枢抑制药作用（以戊巴比妥钠为工具药）

镇静：苯巴比妥，缓解紧张、烦躁不安情绪。催眠量1/4~1/3。 催眠：巴比妥类连续久服可引起习惯性。突然停药易发生“反跳”现象。此时，快动眼睡眠时间延长，梦魇增多，迫使病人继续用药，终至成瘾。成瘾后停药，戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥。 抗惊厥：主要用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎等引起的惊厥，采用肌内注射给药，可拮抗惊厥.危重患者采用生效快的异戊巴比妥钠盐.

抗癫痫：苯巴比妥，用于治疗癫痫大发作和癫痫持续状态。 麻醉及麻醉前给药：硫喷妥用于短时麻醉和诱导麻醉。苯巴比妥麻醉前给药消除手术前紧张。 治疗新生儿脑核性黄疸

三 作用机制 1.增强GABA作用： （非麻醉剂量） 2.抑制神经元高频放电：（较高浓度） 延长Cl-通道开放时间 巴比妥类只需要和亚单位而不需亚单位 2.抑制神经元高频放电：（较高浓度） 在无GABA时也能直接增加Cl-内流 3.抑制电压依赖性Na+通道和K+通道，抑制神经元高频放电（麻醉剂量下） 4.减弱或阻断谷氨酸作用于受体后去极化导致的兴奋反应

四 不良反应 后遗效应△（宿醉现象） 中等剂量抑制呼吸中枢 耐受性△ 依赖性△（习惯性△、成瘾性△） 急性中毒 诱导肝药酶

镇静催眠药连服产生耐受性,习惯性,成瘾性,成瘾者停药后出现戒断症状. 耐受性: 镇静催眠药连服1-2周后机体反应性↓,需增加剂量才能产生满意疗效. 习惯性: 久用镇静催眠药产生精神上的依赖. 成瘾性: 久用镇静催眠药产生躯体上的依赖.

对症治疗 急性中毒的解救 上吐（催吐、高锰酸钾洗胃） 下泻（硫酸钠导泻） 对因治疗 碱化尿液（碳酸氢钠/乳酸钠） 强迫利尿（饮水/输液/利尿药） 血液透析 维持呼吸及血循环的功能（如人工呼吸、吸氧、输液、升压药、保温等）。 对症治疗

第三节 其他镇静催眠药 水合氯醛 chloral hydrate 佐匹克隆 zopiclone 唑吡坦 zolpidem 第三节 其他镇静催眠药 水合氯醛 chloral hydrate 佐匹克隆 zopiclone 唑吡坦 zolpidem 扎来普隆 zaleplon

水合氯醛(chloral hydrate ) 本药用于治失眠。优点为不缩短快动眼睡眠时相，停药时无REM延长。 口服易吸收，15 min起效，维持6 –8 h。 久用可引起耐受性，依赖性和成瘾性。 大剂量抗惊厥，可用于子痫、破伤风和小儿高热等惊厥。 对胃肠道有刺激性，消化性溃疡患者禁用。直肠给药吸收迅速，可减少刺激反应。

佐匹克隆 zopiclone 高效、低毒、成瘾性小 与BZ结合位点结合，增强GABA抑制作用，缩短入睡潜伏期，延长睡眠时间，提高睡眠质量，几乎不影响记忆 延长SWS时相，对FWS时相无明显作用 有抗焦虑、抗惊厥和肌松作用