第二章 单室模型 根据取样的不同，可分为 血药浓度法 尿药浓度法

第一节 静脉注射 一、血药浓度法 （一）模型的建立 K x0 X(t),V

速度方程： dx/dt表示体内药物的消除速度 负号表示体内药量随时间而下降。

（二）血药浓度与时间的关系 X=X0e-kt C=C0e-kt C0：t=0时的血药浓度； 讨论： （1）该两式表示单室模型单剂量静脉注射体内药物浓度随时间变化的规律。

（2）药时曲线

（3）直线方程： 或 此两式为单室模型单剂量静脉注射的直线方程（或工作方程）。

（三）基本计算 1 已知K、V、t，计算C； ※简化计算 如经过的时间为n个半衰期，可以计算经过一定的时间后，体内血药浓度为初始浓度的百分数；

n=1时,即经过1个半衰期，C=50%C0； n=2时,即经过2个半衰期，C=25%C0； n=3时,即经过3个半衰期，C=12.5%C0； n=7时,即经过7个半衰期，C=0.78%C0。

2 已知C、K、V，计算t; ※简化计算： 可以计算消除体内药量某一百分数所需的半衰期个数。

消除90％需要几个半衰期？ n=3.32lgC0/C=3.32lg10=3.32 消除99％需要几个半衰期？ n=3.32lgC0/C=3.32lg100=6.64

（四）基本参数的求算 基本思路：一次静脉注射给药后，测得不同时间ti的血药浓度Ci(i=1,2,3,4… n），以lgC对t作图，可得一条直线。 斜率 → K； 截距 → C0→ V

1、图解法 在直线上找两点求斜率 K＝－斜率× 2.303

2 线性回归法 即方程可写成： Y=a+bt 方法：根据最小二乘法的原理对实验数据作线性回归，可得一斜率为b、截距为a的直线方程，从斜率可求出K，从截距可求出V。

(1) K＝－2.303× b (2) (3) Cl=KV (4) 或

例题：

二、尿药排泄数据法（尿药浓度法） 哪些情况下可考虑采用尿药法？ 1 药物本身缺乏精密度较高的测定方法； 2 服用剂量太小或体内表观分布容积太大的药物，体内血药浓度会过低； 3 血液中干扰物的存在使某些药物在血浆中的浓度无法测定； 4 采血困难时。

应用尿药浓度法的前提条件： 1 必须有较多的原形药物从尿中排出； 2 药物的肾排泄过程属一级过程。 尿排泄数据处理方法一般有两种： 速度法 亏量法

（一）尿药速度法（rate method) 1、原理：通过研究尿药排泄速度与时间的关系求算药动学参数的方法。 2、 建立模型：根据尿排泄速度与体内药量成正比 dXu/dt为尿药排泄速度； Xu为t时间排泄于尿中原型药物的累积量； X为t时间体内药量； Ke为肾排泄速度常数。

3 工作方程 以平均速度ΔXu/Δt代替瞬时速度dXu/dt,以中点时间tc代替t,则得 讨论：（1）此方程为单室模型单剂量静脉注射尿药速度法的工作方程。

（2） 尿药排泄速率－时间半对数图

（3）此方程的应用：以 可得一条直线， 斜率 → K； 截距 → Ke

4 尿药速度法需要注意的问题：

（二）亏量法（总量减去法）（ method of sigma-minus) 1 原理： 通过研究尿药排泄量与时间的关系求算药动学参数的方法。 2 建立模型 3 尿药排泄量与时间的关系

4 尿药亏量与时间的关系 Xu为t时间的累积药量，当t→∞则e-kt→0。此时达尿药排泄总量 称为待排泄原型药量，或尿药亏量。

5 工作方程 讨论：（1）此式为单室模型单剂量静脉注射亏量法的工作方程。

（2） 尿药亏量与时间的关系图：

（3）方程的应用：以 可得一条直线 从斜率可求出K, 从截距可求出Ke。

（三)尿药速度法与亏量法的比较： 1 相同点：从直线的斜率都可以求出K;从截距都可求出Ke。

2 不同点 （1）原理 （2）实验方法

速度法 亏量法 (1)集尿时间 较短 较长 (3~4个t ½) （7个t ½) (2)尿样丢失的影响 小 大 (3)数据点 散乱 规则 (4)参数准确度 误差较大 较准确

单室模型静脉注射小结 C=C0e-kt 一、基本药时关系 二、药时曲线 三、基本计算 1、已知t,计算C；或已知C，计算t。 X=X0e-kt C=C0e-kt 二、药时曲线 三、基本计算 1、已知t,计算C；或已知C，计算t。

2、简化计算：

四、参数提取： （一）血药法： 1、工作方程： 2、方法： lgC~t作图； 斜率 → K； 截距 → C0→ V

（二）尿药法 应用的前提条件; 尿药法的种类； 1、速度法： （1）工作方程

（2）方法： 作图； 斜率 → K；截距 → Ke

2、亏量法： （1）工作方程 （2）方法： 作图。 斜率 → K；截距 → Ke

3、速度法与亏量法的比较

Ko为滴注速度，表示单位时间内给予的药量，单位为：剂量/时间。 第三节 静脉滴注(infusion) 一 、模型的建立： Ko为滴注速度，表示单位时间内给予的药量，单位为：剂量/时间。 X(t),v K0 K

体内药量的变化，可用下速度方程表示:

二 、血药浓度与时间的关系： 讨论（1）此两式表示单室模型单剂量静脉滴注体内药量（或血药浓度）随时间的变化规律。

（2）药时曲线

三、基本计算 （一）已知t计算C;或已知C计算t. （二）稳态血药浓度CSS(steady state plasma concentration) 1 稳态的产生： 思考：静脉滴注为什么会产生稳态？

2 稳态血药浓度的计算 （1）应用:已知K0,可计算Css;或已知Css,可计算K0. 例:

如图：如K0增加一倍，则CSS也增加一倍，但达到稳态的速度与滴注速度无关。

（二）达坪分数fss 1 概念： 2 计算： （1） 应用:可计算静脉滴注经过某一时间后体内血药浓度达到坪浓度的百分数。 结论： 单室模型静脉滴注达坪分数与滴注时间有关。

（2） 应用:可计算静脉滴注经过n个半衰期后体内血药浓度达到稳态浓度的百分数。

n＝1,即经过1个半衰期，fss=50%; n＝2,即经过2个半衰期，fss=75%; n＝3,即经过3个半衰期，fss=？%; n＝4,即经过4个半衰期，fss=？%;

3 达稳态某一分数所需要的时间： 应用:可计算静脉滴注达稳态某一分数所需要的半衰期个数。

如fss=90％，则n=3.32； 如fss=99％，则n=6.64 ； 如fss=99.9％，则n=?

结论： （1）静脉滴注血药浓度达稳态某一分数所需的时间只与半衰期有关； （2）静脉滴注血药浓度达稳态需7个半衰期。

四、负荷剂量 （loading dose) 1 概念： 静脉滴注为什么要给予负荷剂量？ -------达稳态的时间很长（7个半衰期）。 解决办法？

2 的计算： （1）基本思想：静脉注射后体内血药浓度立即达到稳态血药浓度。 （2）计算公式

3 给予负荷剂量后体内的C～t关系： 来源一：静脉注射 经过t时间后剩余的浓度； 来源二：静脉滴注经过t时间后所产生的浓度。

例题

单室模型静脉滴注总结 一、基本药时关系 二、药时曲线 三、基本计算 （一）已知t,计算C；或已知C，计算t。 （二）Css=K0/KV

（三） （四） 结论： （1）静脉滴注血药浓度达稳态某一分数所需的时间只与半衰期有关； （2）静脉滴注血药浓度达稳态需7个半衰期。

（五）负荷剂量 1 Why? 2 计算： 3 给予负荷剂量后体内的C～t关系：

第四节 血管外给药 一、模型的建立

X0 给药剂量 F 吸收率 Xa 吸收部位的药量 Ka 一级吸收速度常数 X 体内药量 K 一级消除速度常数 K F Ka X(t),V Xa（t) X(t),V X0 吸收部位 体内

建立微分方程组如下： ·

二、血药浓度与时间的关系 讨论（1）此两式表示单室模型单剂量血管外给药血药浓度随时间的变化规律。

（2）药时曲线 吸收相：吸收速度>消除速度。 吸收后相：吸收速度<消除速度。 消除相：吸收速度«消除速度。

三、基本计算 （一） 已知t，计算任何时间体内血药浓度；或已知C，计算t;

例题:已知某口服药物的生物利用度为80％，Ka＝1h-1,K=0 例题:已知某口服药物的生物利用度为80％，Ka＝1h-1,K=0.1h-1,V=10L。今服用该药250mg,试求：（1）服药后3小时的血药浓度是多大？ 解：将已知的各动力学参数以及t=3h代入C~t公式，得 C=15.36mg/ml

（2）设该药在体内得最低有效浓度为10mg/ml，问第二次服药时间最好不迟于第一次给药后的几个小时？

（二） 达峰时间tmax的计算： 1、公式法： （1）原理：在血药浓度达极大值处，吸收速度＝消除速度，此时体内药量的变化速率为零。即dC/dt=0。

（2 ）推导： 对C～t式求导，得： t=tmax时，dc/dt=0，将tmax代入上式，得：

取自然对数得：

（3 ）计算公式

结论：达峰时间与Ka和K有关，与给药剂量无关。

2、抛物线法（parabola method)求算tmax （1）原理：血管外给药药时曲线为单峰曲线。

C = A0+ A1t + A2t2 （2）推导： 上式对t求导，得： dc/dt= A1+2A2t t=tmax时，dc/dt=0，将tmax代入上式，得： dc/dt= A1+2A2tmax ＝0 tmax =－ A1/2A2

关键：A1、A2的计算？ A1，A2可用三个联立抛物线方程求得：取血药浓度最大值及其前后各一个次大值，分别列出三个抛物线方程，解这些方程，即可求出A1、A2。 例题：

（三）峰浓度Cmax的计算： 1、直接代C～t公式：

2、公式法： 将 变为： 代入 得：

结论：Cmax与给药剂量成正比。 ：

题：已知某口服药物的生物利用度为80％，Ka＝1h-1,K=0. 1h-1,V=10L。该药在体内的最低有效浓度为15 题：已知某口服药物的生物利用度为80％，Ka＝1h-1,K=0.1h-1,V=10L。该药在体内的最低有效浓度为15.5mg/ml，今服用该药500mg。问何时体内血药浓度最高？最高血药浓度为最低血药浓度的几倍？

（四） 血药浓度～时间曲线下面积（AUC) 1、积分法 在参数已知时可采用积分法来进行计算。

结论：单室模型血管外给药曲线下面积与给药剂量成正比。

2、梯形法(trapezoidal rule) 在参数未知时，采用实验数据可计算出AUC。 AUC0→∞= AUC 0→tn+ AUC tn → ∞ 如图：

将血药浓度时间图分成几个梯形，计算每个梯形面积，然后相加得AUC0→tn。 其一般通式可写成

如K未知，则根据药时曲线尾段近直线的斜率乘以－2.303得到。 而 Ctn 是末端时间的血药浓度。 AUC0→∞= AUC 0→tn+ AUC tn → ∞ 如K未知，则根据药时曲线尾段近直线的斜率乘以－2.303得到。

例题：口服0.1g药物得到如下血药浓度数据： 时间（h） 1 2 3 5 8 24 试用梯形法估算总的AUC。 血药浓度 （ug/ml） 5 8 15 15 5 0 试用梯形法估算总的AUC。

四、药动学参数的提取 （一） 残数法（method of residals) 残数法概念：残数法是药物动力学中把一条曲线分解成若干指数成分的一种常用方法，该法又称羽毛法、削去法或剩余法等。

1、K的求算： 根据式 假设Ka>K,若t充分大时，e-Kat→0 ，则上式简化为： 此式描述血药浓度时间曲线的消除相（即此时吸收已不再存在）。 两边取对数，得：

讨论（1）此方程为单室单剂量血管外给药求算K的工作方程（尾段直线方程）。 （2）应用：以消除相的lgC~t作图，从直线斜率可求出K。 K=－2.303× 尾段直线斜率

2、Ka的求算： 将式 变为

设 Cr称为残数浓度。 则 两边取对数得：

讨论（1）此方程为单室单剂量血管外给药求算Ka的工作方程（残数线方程）。 （2）应用：以lgCr～t作线性回归，从直线斜率可求出Ka。 Ka=－2.303× 残数线斜率。

关键：Cr的计算？ 方法： （1）作图法： （2）线性回归法：将吸收相的时间点代入消除相的浓度方程（尾段直线方程），得到外推浓度C外， C外－C实＝Cr。

3、V的求算： 残数线的截距为 K已由尾段直线求出，Ka已由残数线求出，若F已知，可从截距算出V。

4、CL的求算： CL=KV 5、AUC的求算： 例题：

对消除相的lgC与时间点t进行回归处理，得出尾端直线的回归方程，根据斜率求出K与t1／2； 将吸收相各时间t1、 t2、 t3…… 代人尾段直线的回归方程便能求出外推浓度C1外、 C2外，C3外…… ； 外推浓度一实测浓度＝残数浓度Cr； 作1gCr~t图得残数线，从残数线的斜率求出Ka 。 1 2 3 4

在Ka≥K的前提下，取样时间t应充分大。 残数法应用注意事项： 应用残数法，必须是药物的Ka≥K； 若出现K＞Ka的情况，通过残数法先 求的是Ka，作残数线得出的是K； 在吸收相内取样点必须不少于3点； 在Ka≥K的前提下，取样时间t应充分大。 1 2 3

（二） Wagner-Nelson法： 简称W－N法，也称为一室模型法或待吸收分数法。 1、K的求算：同残数法； 2、Ka的求算： （1）原理： XA＝X+ XE （2）公式推导：上式对时间t微分，得：

由于药物在体内的消除符合一级速度过程，即： 则有： 将X=VC,dX=VdC代入，得：

为0 →t 时间的血药浓度－时间曲线下面积(AUC0 →t)。 dXA=VdC+KVCdt 对上式从0→t 时间积分得： （XA)t为t时间内体内已吸收的药量； Ct为t时间的血药浓度； 为0 →t 时间的血药浓度－时间曲线下面积(AUC0 →t)。

如从0→∞ 时间积分得： （XA)∞为体内完全被吸收的药量； 为0 →∞ 时间的血药浓度－时间曲线下总面积(AUC0 → ∞) 。

将（XA)t除以（XA)∞，得： 因为 所以

式中（XA)t/(XA)∞称为吸收百分数。 式中 称为待吸收分数。

讨论：A:此式为单室单剂量血管外给药W-N法求算Ka的工作方程。 B:应用：以 对时间t作图，从直线的斜率可求出Ka。 （3）工作方程： 讨论：A:此式为单室单剂量血管外给药W-N法求算Ka的工作方程。 B:应用：以 对时间t作图，从直线的斜率可求出Ka。 关键： 的计算： 实验数据 AUC0→t （XA)t ； 实验数据 AUC0→∞ (XA)∞。 梯形法 计算 梯形法 计算

以lgC~对t作线性回归，从尾段直线的斜率求出K； 用梯形法计算AUC0 →t和AUC0 →∞ ； 计算出每一时间点的吸收分数和待吸收分数； 3、W-N法的操作步骤： 以lgC~对t作线性回归，从尾段直线的斜率求出K； 用梯形法计算AUC0 →t和AUC0 →∞ ； 计算出每一时间点的吸收分数和待吸收分数； 以 对时间作线性回归， 从直线斜率求出Ka。 1 2 3 4

W-N法只适用于单室模型药物;而残数法可适用于多室模型； W-N法不仅适用于一级吸收，也适用于零级吸收；而残数法只适用于一级吸收。 1 2

例题：

3 滞后时间（lag time）的计算 （1）定义：给药开始至血液中开始出现药物的一段时间。以t0或tlag表示。如图： 吸收时间＝取样时间－滞后时间(to)

（2）计算 A:图解法：

B:参数计算法：原理与图解法相同。 当t=t0时，C=0, C外－0=Cr，即 C外=Cr 即此时lgCr=lgC，将t=t0代入，得

整理后化简得 式中A为尾段直线在纵轴上的截距； 式中B为残数线在纵轴上的截距； 若能求出Ka、 K、 A、 B；则可求出t0。

C:抛物线法：根据抛物线方程 C=A0+A1t+A2t2 当t=t0时， C=0，上式可写成： A0+A1t+A2t02＝0 系数 A0 、 A1 、 A2可根据药-时曲线吸收相前三点建立一组联立方程求出。

例题

1 给一个50Kg体重的患者静脉注射某抗生素6mg/Kg,测得不同时间的血药浓度如下： 习题： 1 给一个50Kg体重的患者静脉注射某抗生素6mg/Kg,测得不同时间的血药浓度如下： t(h) 0.25 0.5 1.0 5.16 6.0 12.0 18.0 C(ug/ml) 8.22 7.88 7.26 3.0 3.08 1.12 0.40 求（1）消除速度常数，表观分布容积，半衰期，清除率； （2）描述上述血药浓度的方程； （3）静脉注射后10小时的血药浓度；

（4）若剂量的60％以原型丛尿中排出，则肾清除率为多少？ （5）该药消除90％需多少时间？经过3个和4个半衰期后，体内药量为多少？ （6）该药的血药浓度低于2ug/ml时无效，它的作用时间有多长？ （7）如果将药物剂量增加一倍，则药物作用的持续时间增加多少？

2 氨苄西林的半衰期为1.2小时，给药后由50％的剂量以原型丛尿中排泄，如病人的肾功能降低一半，则氨苄西林在该病人体内半衰期为多少？ 3 一志愿者静脉注射某药500mg后，在不同的时间间隔从尿中收集的原型药物量如下： 时间(h) 0.5 1 1.5 2 3 6 12 药物量(mg) 75 55 40 30 40 40 10 试求K、t 1／2、Ke和24小时的累积排出药量。

4 给体重60kg的志愿者静脉注射某药200mg，6小时后测得血药浓度是15ug／ml。假定其表观分布容积是体重的10％，求注射后6小时体内药物的总量及半衰期。 5．某药半衰期为8小时，表观分布容积为0.4L／kg，体重60kg的患者静脉注射600mg，注射后24小时,消除的药量占给药剂量的百分比是多少？给药后24小时的血药浓度为多少？

6某药静脉注射300mg后的血药浓度~时间关系式为： 式中C的单位是ug／ml，t为小时。 求t 1／2、V 、 4小时的血药浓度及血药浓度下降至2ug／m1的时间。

7.已知利多卡因的t1／2为1.9小时，分布容积为100L，现以每小时150mg的速度静脉滴注，求滴注10小时的血药浓度是多少？稳态血药浓度多大？达到稳态浓度95％所需时间多少？如静脉滴注6小时终止滴注，终止后2小时的血药浓度多大？ 8.某药t1／2＝50h，V＝60L，如以20mg／h速度静脉滴注的同时静脉注射20mg，问静脉滴注4小时的血药浓度为多少？

9.某药t1/2＝5h，30%以原形从尿中排出，其余生物转化，求生物转化速率。 10.某药K＝0.07h-1，口服给予250mg后测得AUC＝700（ug• h/m）已知F＝1,求V。 11.某患者口服某药500mg后，测得血药浓度如下 t(h) 0.5 1 2 4 8 12 18 24 36 48 C(ug/ml)5.4 9.9 17.2 25.8 29.8 26.6 19.4 13.3 5.9 2.6 已知F＝1，求K,Ka,tmax,Cmax,V,CL,AUC及给药后10小时的血药浓度。

12.某患者口服100mg某抗生素后，从血药浓度-时间数据拟合得如下药物动力学方程： 式中C的单位是ug/ml；t的单位是h。试计算tmax,Cmax，t1/2。

单室模型血管外给药总结 一、药时关系 二、药时曲线 单峰曲线 吸收相 吸收后相 消除相

三、基本计算 （一）已知t,计算C；或已知C，计算t。 （二）达峰时间 1 公式法： 结论：达峰时间与吸收速率常数Ka和K有关，与给药剂量无关。 2 抛物线法： （三）峰浓度 结论：Cmax与给药剂量成正比。 （四）药时曲线下面积

四、药动学参数的提取 （一）残数法： 1 尾段直线方程（消除相的lgC~t） 2 残数线方程 3 滞后时间的求算： A为尾段直线在纵轴上的截距；B为残数线在纵轴上的截距。

1 K的求算：用尾段直线方程（消除相的lgC~t） （二）W-N法 1 K的求算：用尾段直线方程（消除相的lgC~t） 2 Ka的求算： （1）待吸收分数与时间的关系 （2）工作方程： （三）两种方法的比较：

本章总结： 1、掌握单室模型各给药途径C~t关系、药时曲线特征； 2、掌握单室模型各给药途径基本计算以及重要结论； 3、掌握单室模型静脉注射、血管外给药参数提取基本步骤。