糖尿病血管病变的防治 山东大学齐鲁医院 高海青 中国 济南

主要内容 概述 一个中心——降糖 两个基本点——改善大血管病变 两个基本点——改善微血管病变 天然药物葡萄籽原花青素防治糖尿病血管病变

概述 全球糖尿病患病人数三亿六千多万 每七秒就有一人因糖尿病而死亡 3 6 6 , , 全球糖尿病患病人数三亿六千多万 每七秒就有一人因糖尿病而死亡

? 中国糖尿病发展趋势迅猛 2.6% 8% 目前 2007年 1% 2002年 80年代初 中国糖尿病 数字可能被低估 糖尿病患病率 2007中国2型糖尿病防治指南 中华医学会糖尿病学分会网站http://www.diab.net.cn/page.jsp?id=15

糖尿病管理的循证之路 降糖目标值 糖尿病并发症是否可能预防 VS 糖尿病的多重危险因素管理 强化降糖的利弊

STENO-2研究 综合干预危险因素降低糖尿病患者终点事件 研究结果表明，综合控制糖尿病患者的多重危险因素是患者获益的重要保障 12 24 36 48 60 72 84 96 10 20 30 40 50 P=0.007 常规降糖组 强化降糖组 随访时间（月） 主要复合事件发生概率 % 常规治疗组： 35例患者发生85次事件 强化治疗组： 19例患者发生33次事件 n=160 P Gaede, et al. NEJM 348:383-393, 2003

一个中心之 降 糖

UKPDS研究 HbA1c每降低1％，并发症相对风险降低 强化降糖可以预防糖尿病并发症 降糖 21% 糖尿病 相关的死亡* 微血管并发症 kidney disease and blindness * 37% HbA1c 1% 14% 心肌梗死* 43% 外周血管病变* * p<0.0001 ** p=0.035 卒中 ** 12% Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405–412

过度强化降糖会引起死亡? 临床试验 流行病学研究 降糖 降糖目标值<7.0% 强化组达到的HbA1c 大血管并发症风险 UKPDS 7.0% NS. ADVANCE 6.5% ACCORD 6.4% VADT 6.9% the European Prospective Investigation into Cancer (EPIC) Norfolk study：HbA1c大于7%时，每增加1%，CHD风险增加40%，死亡率增加26% 未能证实降低HbA1c对大血管病变风险的降低作用 Ann Intern Med. 2004;141:413-420.

VADT研究亚组分析再次证实 严重低血糖事件增加死亡风险 —Duckworth 发生过严重低血糖事件 心血管死亡预测因子 HR 3.726 p=0.0117 全因死亡预测因子 HR 6.370 p=0.0001 主要终点预测因子 HR 1.880 p=0.04 Duckworth. Plenary session ,2009 ADA

HbA1c控制目标：6.5% or 7.0% ? HbA1c控制目标 <6.5% AACE/ ACE 2009 IDF 2005 CDS 2007 NICE <7.0% ADA 2010 加拿大 2008

对于病程短，预期寿命长和没有合并严重心血管疾病的患者——应该设定比7%更低的目标 ADA/ACCF/AHA联合声明 对于病程短，预期寿命长和没有合并严重心血管疾病的患者——应该设定比7%更低的目标 对于有严重低血糖发作史，预期寿命短，合并进展性心血管、微血管并发症或多种其他疾病，长病程的患者——HbA1c的目标值应适当放宽 DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 1, JANUARY 2009

α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-Ⅳ抑制剂 基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物 2型糖尿病治疗流程 如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)则进入下一步治疗 主要治疗路径 备选治疗路径 生活方式干预 一线药物治疗 生活方式干预 二甲双胍 α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂 二线药物治疗 胰岛素促分泌剂 或α-糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类药物或DPP-Ⅳ抑制剂 三线药物治疗 基础胰岛素 或预混胰岛素 α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-Ⅳ抑制剂 或 GLP-1受体激动剂 或 四线药物治疗 基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物 基础胰岛素 或预混胰岛素 2010年中国2型糖尿病防治指南 13 13

二个基本点之 改善大血管病变

糖尿病并发心血管疾病的机制-1 血栓 PAI-1  纤溶酶原 CRP FFA 脂代谢紊乱 VLDL (甘油三酯) HDL 肥胖 TNF- Lipaemia AGEs 遗传易感性 高血压 高胰岛素血症 胰腺 肝脏 脂肪细胞 骨骼肌 功能蛋白糖化 高血糖 胰岛素抵抗  FFA Libby P, et al. Circulation 2002;106:2760–63.

糖尿病并发心血管疾病的机制-2 心血管并发症 氧化应激 AGEs形成 多元醇通路 血糖  高渗 GLUT 血糖  PKC AGE 受体 MAPK 1.晚期糖基化终末产物(advanced glycation end-products,AGEs)可引起体内组织一系列病理生理改变,是导致糖尿病慢性并发症的重要致病因素。 2.葡萄糖转运蛋白(GLUT) 3.蛋白激酶C(PKC) ：近年研究发现PKC的激活可能是DM多种发病机制相联系的共同纽带 。 4、MAPK：糖尿病状态下,多种因素激活 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路 。 同时，高血糖还通过氧化应激、二酰甘油（DAG）合成或晚期糖基化终末产物（AGEs）激活蛋白激酶C（PKC）而损伤内皮功能。 转录因子 基因表达发生改变 过度增殖 蛋白基因型发生改变 心血管并发症 Schnell O, et al. Klinikarzt 2000;2:29.

糖尿病患者存在多种代谢紊乱， 是致动脉粥样硬化性CHD的重要危险因素 降脂 1 糖尿病患者存在多种代谢紊乱，包括高血糖、脂质异常、胰岛素抵抗，这些危险因素容易造成动脉粥样硬化。 糖尿病患者除了血糖升高以外，通常存在多种代谢紊乱，包括脂质异常、胰岛素抵抗、血压升高等，这些危险因素共同存在，容易导致动脉粥样硬化，其中脂质异常是糖尿病代谢紊乱的核心特征。 如图所示，LDL是动脉粥样硬化的罪魁祸首。糖尿病患者中通常LDL-C升高并不明显，但小而密的低密度脂蛋白致动脉粥样硬化的作用更强，在高TG、低HDL、高血压、血糖升高、促凝血状态等多种因素的协同作用下，更会加剧动脉粥样硬化的发生、发展，最终导致冠心病等心血管疾病。 其中脂质异常是糖尿病代谢紊乱的核心特征！ Beckman JA, et al. JAMA. 2002;287:2570-2581 Ginsberg HN, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:383-392 17

CTT荟萃分析引发的思考： Statins for every diabetic patient？ 该荟萃分析的结果公布后，在学术界引发了关于糖尿病患者中他汀治疗的讨论，即是否所有心血管高危的糖尿病患者均应该使用他汀类药物。在著名医学专业网站heartwire中就以“More support for statins in diabetes”为题发表了评论，CTT协作组成员、牛津大学Colin Baigent博士指出：无论男女老少，肥胖与否，不管是否罹患轻度肾脏疾病，所有糖尿病患者均能从他汀治疗中获益。更为重要的是，即使基线LDL-C水平低于平均值的糖尿病患者，也能从他汀治疗中获益。 无论男女老少，肥胖与否，不管是否罹患轻度肾脏疾病，所有糖尿病患者均能从他汀治疗中获益。更为重要的是，即使基线LDL-C水平低于平均值的糖尿病患者，也能从他汀治疗中获益。 ─Dr. Colin Baigent (CTT协作组成员，牛津大学) 18

14项他汀随机研究，18686名糖尿病患者（其中2型糖尿病17220名） 2008 Lancet CTT荟萃分析： 他汀治疗使糖尿病患者显著获益 14项他汀随机研究，18686名糖尿病患者（其中2型糖尿病17220名） 他汀使LDL-C每降低1mmol/L，相对风险下降： 在平均4.3年 终点 HR 95% CI p 全因死亡9% 0.91 0.82–1.01 0.02 血管性死亡13% 0.87 0.76–1.00 0.008 非血管性死亡 0.97 0.82–1.16 0.7 主要血管事件 0.79 0.72–0.86 <0.0001 MI/冠脉死亡 0.78 0.69–0.87 冠脉血运重建 0.75 0.64–0.88 卒中21% 0.67–0.93 0.0002 2008年， Lancet上载文，专门论及糖尿病患者使用他汀获益的问题。该荟萃分析共计入选14个他汀治疗的随机试验，包括18686例糖尿病患者（其中2型糖尿病患者17220名）。的随访期中，糖尿病患者LDL-C每下降1mmol/L，全因死亡减少（P = 0.02），血管性死亡减少13%（P = 0.008），卒中减少21%（P = 0.0002），同时非血管性死亡无显著变化(P = 0.7)。研究者经过分析还发现，5年内他汀治疗1000例糖尿病患者，可预防42例主要心血管事件。 1000例糖尿病患者，可预防42例主要心血管事件。 CTT Collaboration. Lancet 2008; 371: 117-125 19

多种指南推荐： 糖尿病降脂的首要目标是他汀降LDL-C 多种指南一致推荐，糖尿病患者降脂治疗的首要目标是降低LDL-C达标。这些指南包括NCEP ATPIII、ADA最新指南及中国成人血脂异常防治指南等。 Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239. 2. ADA.Diabetes Care.2007;30:S4-S41. 3.《中国成人血脂异常防治指南》 厦门会议. 20

数据的标准化 他汀绝对降脂转换为临床获益 = 降低10%的全因死亡风险 降低40 mg LDL = 降低20%的血管事件风险 = 降低10%的全因死亡风险 这是相对降低风险，并非绝对---根据研究人群的不同而不同(风险越高，越需要绝对强化降脂).

现有他汀降低幅度>40%所需剂量 164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比 每日剂量 (mg) 5 10 20 40 80 阿托伐他汀 1.51, 31% 1.79, 37% 2.07, 43% 2.36, 49% 2.64, 55% 氟伐他汀 0.46, 10% 0.74, 15% 1.02, 21% 1.30, 27% 1.58, 33% 洛伐他汀 -- 1.40, 29% 1.77, 37% 2.15, 45% 普伐他汀 0.73, 15% 0.95, 20% 1.17, 24% 1.38, 29% 1.60, 33% 辛伐他汀 1.08, 23% 1.31, 27% 1.54, 32% 1.78, 37% 2.01, 42% 药物治疗组24，000人 安慰剂组 14，000人 BMJ 2003:326;1-7 降LDL-C超过40％（强化降脂）的他汀及其剂量 22

《中国高血压防治指南》培训手册 UKPDS研究中糖尿病人 高血压患病率 降压 2 “在3648例（平均年龄52岁，男性比例59%）入选UKPDS的初诊2型糖尿病患者中，高血压患病率达39%。” UKPDS研究中糖尿病病人的高血压患病率 Hypertension in Diabetes Study Group. HDS.J Hypertens 1993; 11:309-17 Prescott-Clarke P, Primatesta P, eds. Health survey for England 1995,London:HMSO,1997 23

心血管疾病是2型糖尿病患者 早亡的主要原因 1型糖尿病患者 (％) 2型糖尿病患者 心血管疾病 15 58 脑血管疾病 3 12 肾脏病变 55 糖尿病性昏迷 4 1 恶性肿瘤 11 感染 10 其它 13

UKPDS积极控制血糖或严格控制血压 对糖尿病远期预后的影响 《中国高血压防治指南》培训手册 UKPDS积极控制血糖或严格控制血压 对糖尿病远期预后的影响 积极控制血糖 严格控制血压 所有糖尿病相关终点 12％，P＝0.029 24%，P＝0.0046 糖尿病相关死亡 10％，P＝0.34 32%，P＝0.019 脑卒中 11％，P＝0.52 44%，P＝0.043 心肌梗死 16%，P＝0.052 21%，P＝0.13 微血管并发症 25%，P＝0.0099 37%，P＝0.0092 UKPDS严格控制血压可减少心血管危险性，不论哪一种降压药，主要使血压能达到目标即可获得同样疗效。 在将血糖的基础上使血压下降比对照组低10/5mmHg，各种大血管和微血管合并症均有显著性下降。 25

糖尿病合并高血压降压目标<130/80mm 指南 糖尿病降压达标值 普通人群血压达标值 ADA 2011 130/80mmHg JNC 7 ESC 2009 中国高血压指南2010 (一般糖尿病） 26 26

2010年版中国高血压防治指南 ARB的适用人群扩展至8个 2005年修订版 2010年修订版 2 型糖尿病肾病 糖尿病肾病 蛋白尿 蛋白尿/ 微量白蛋白尿 糖尿病微量白蛋白尿 冠心病 左室肥厚 心力衰竭 ACEI 所致咳嗽 心房颤动预防 ACEI引起的咳嗽 代谢综合征

ARB治疗2型糖尿病的临床试验 临床2型糖尿病 糖尿病早期 糖尿病肾病 血压升高 高血压 微量蛋白尿 蛋白尿 肾小球高滤过 肾功能进行性减退 终末期肾病 ARB研究 IRMA2,MARVAL,CALM Lozano et al,… IDNT,RENAAL,DETAIL 年 糖尿病起病 10 20 30 2 5 Burnier,M et al. J of Hypertens 2006, 24:11–25

二个基本点之 改善微血管病变

糖尿病视网膜病变(DR) 是糖尿病常见的慢性并发症之一 在发达国家是成年人致盲的首要原因 我国糖尿病患者致盲率危险比非糖尿病患者高25倍 微血管病变 DR 是糖尿病常见的慢性并发症之一 在发达国家是成年人致盲的首要原因 我国糖尿病患者致盲率危险比非糖尿病患者高25倍 糖尿病视网膜病变发生时间 初诊时 20％ 诊断10年后 40%～50％ 诊断20年后 1型糖尿病 100％ 2型糖尿病 60％ 许曼音.《糖尿病学》,2004,454.

多因素强化治疗 阻止2型糖尿病患者发生微血管病变进展1,2 微血管疾病发生 微血管疾病进展 STENO-2 研究：尽管用口服糖尿病治疗药物,抗高血压，降血脂和改变饮食生活方式等加强治疗，平均随访13.3年的结果仍然是* 51%：视网膜病变进展 25%：肾脏病变发生 55%：外周神经病变进展 1.Gaede P ,et al.N Engl J Med.2003;348:383-93 2.Gaede P,et al.N Engl J Med . 2008;358:580-91

糖尿病视网膜病变的发病机理 与高血糖有关的异常机制 细胞损伤 视网膜损伤 细胞内山梨醇水平 (醛糖还原酶活性)导致  对氧化应激的敏感性 ( 自由基) 周细胞和内皮细胞死亡 与以下各项有关的缺血 无细胞毛细血管 – 毛细血管闭锁 血小板集聚 视网膜 血流分布不均 微血栓 微动脉瘤 (血管壁薄弱) 水肿 ( 血管通透性)  自由基生成 内皮细胞和周细胞的功能障碍/破坏 AGEs积聚 (糖基化终末产物) 对细胞有毒性 - 内皮细胞被破坏 - 基底膜增厚 (毛细血管闭锁)  一氧化氮生成  内皮素-  前列环素生成 视网膜 血流调节异常 AGEs + 缺氧诱发 VEGF合成增加 新生血管形成 Wauthier 2001, Diabetes Metab, 27, 535-42 Cai 2002, Eye, 16, 242-60

从循证转化到临床应用 糖尿病及前期与心血管疾病的主要终点研究 糖尿病前期 NGT/ITG/IGF 糖尿病 相关研究 Malmo 大庆研究 DPP DPS IDPP STOP-NIDDM XEDOS TRIPOD DREAM 一级预防：防发病 UKPDS Cerasi early intensive insulin study ADOPT RESULT EDIP 二级预防：防发病 心血管疾病 一级预防 防发病/防事件 二级预防 防再发 防发病/防事件 NAVIGATOR ADVANCE/ACCORD/ RECORD ACE ORIGIN LOOK AHEAD DCCT-EDIC CARDS FACET ASCOT BPLA LLA UKPDS、STENO-2、LIFE、 SHEP、Sys-Eur、VALUE、HPS、FIELD、 ALLHAT、HOT、ABCD、Micro-HOPE、VA-HIT、VADT、ASPEN、 INSIGHT、 PROACTIVE、 4S、PERSUADE、GREACE、TNT、BIP、 MIRACL、 DIGAMI、DIGAMI2、 4D、DAIS、LIPS、CARE、IDNT 、 GUARD、 WOSCOPS、BARI-2D、Kumamoto、MARVEL、 RENAAL PROGRESS、VALIANT

ESC/ESAD 心血管疾病患者应综合控制多重危险因素 血脂 血压 体重 饮食习惯 吸烟 其他 血糖 总胆固醇 LDL-C HDL-C 甘油三酯 血脂 饮食习惯 血压 收缩压 舒张压 由于心血管疾病患者常常合并多重代谢异常，欧洲糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南推荐：为降低心血管风险，心血管疾病患者应该对血压、血脂、血糖以及体重等多重危险因素综合控制。 血糖 吸烟 空腹血糖 餐后血糖 HbA1c 其他 Lars Rydén, et al. Eur Heart J (2007) 28(1): 88-136. 34

天然药物葡萄籽原花青素 防治糖尿病血管病变

葡萄籽原花青素 原花青素在自然界的植物中广泛存在，主要分布在以下植物中，如葡萄、花生、银杏、单子山楂、英国山楂、花旗松、白桦树、野生刺葵、番荔枝、野草莓、扁桃、高梁、耳叶番泻、两谷椰子、可可豆、贯叶金丝桃、头状胡枝子、粘胶乳香树、海岸松、洋萎陵菜、大黄、日本罗汉柏、北美崖柏、土耳其侧柏和日本莽草等 涉及众多植物的研究中，葡萄籽原花青素一直是经久不衰的研究课题

葡萄籽原花青素 葡萄籽原花青素（GSPE） 由不同数量的儿茶素或表儿茶素结合而成，最简单的原花青素是儿茶素或表儿茶素或儿茶素与表儿茶素形成的二聚体，此外还有三聚体、四聚体等直至十聚体；按聚合度的大小，通常将二到四聚体称为低聚体（OPC），将五聚体以上的称为高聚体（PPC）

葡萄籽原花青素 葡萄籽原花青素（GSPE） 是迄今为止所发现的最强效的自由基清除剂之一，并具有强效的心血管保护作用；在国内外的应用非常广泛 ——具有强大的抗氧化和抗非酶糖基化作用 ——一种天然植物成分，资源丰富 ——制备简单，价格低廉 ——无明显的毒性反应

葡萄籽原花青素—分组 糖尿病模型的建立 链脲佐菌素诱导的1型糖尿病大鼠

葡萄籽原花青素—糖尿病大鼠 GSPE对主动脉组织形态学的影响 注：C1组：正常对照组；C2组：GSPE正常治疗组，每日予GSPE 250mg/kg灌胃；DM1组：糖尿病未治疗组；DM2组：糖尿病GSPE治疗组，每日予GSPE 250mg/kg灌胃 GSPE对主动脉组织形态学的影响 Gao Hai-qing et al. Biosci Biotechnol Biochem. 2009;73(6):1348-54.

葡萄籽原花青素—糖尿病大鼠 GSPE对心肌组织形态学的影响 注：C1组：正常对照组；C2组：GSPE正常治疗组，每日予GSPE 250mg/kg灌胃；DM1组：糖尿病未治疗组；DM2组：糖尿病GSPE治疗组，每日予GSPE 250mg/kg灌胃 GSPE对心肌组织形态学的影响 Gao Hai-qing et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:503-9.

GSPE对肾脏组织形态学和RAGE表达的影响 葡萄籽原花青素—糖尿病大鼠 注：C1组：正常对照组；C2组：GSPE正常治疗组，每日予GSPE 250mg/kg灌胃；DM1组：糖尿病未治疗组；DM2组：糖尿病GSPE治疗组，每日予GSPE 250mg/kg灌胃 GSPE对肾脏组织形态学和RAGE表达的影响 Gao Hai-qing et al. J Nephrol. 2008;21(5):722-33； Gao Hai-qing et al. Nephron Exp Nephrol. 2009;111(2):e31-41.

葡萄籽原花青素—糖尿病大鼠 GSPE对视网膜组织形态学的影响 注：C1组：正常对照组；C2组：GSPE正常治疗组，每日予GSPE 250mg/kg灌胃；DM1组：糖尿病未治疗组；DM2组：糖尿病GSPE治疗组，每日予GSPE 250mg/kg灌胃 GSPE对视网膜组织形态学的影响 Gao Hai-qing et al. Chin Med J (Engl). 2008;121(24):2544-52.

GSPE对海马组织形态学和RAGE表达的影响 葡萄籽原花青素—糖尿病大鼠 注：C1组：正常对照组；C2组：GSPE正常治疗组，每日予GSPE 250mg/kg灌胃；DM1组：糖尿病未治疗组；DM2组：糖尿病GSPE治疗组，每日予GSPE 250mg/kg灌胃 GSPE对海马组织形态学和RAGE表达的影响 Gao Hai-qing et al. Exp Clin Endocrinol Diab. 2008;116(4):215-24； Gao Hai-qing et al. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2009;55(3):223-30.

葡萄籽原花青素—糖尿病大鼠 GSPE对坐骨神经组织形态学的影响 注：C1组：正常对照组；C2组：GSPE正常治疗组，每日予GSPE 250mg/kg灌胃；DM1组：糖尿病未治疗组；DM2组：糖尿病GSPE治疗组，每日予GSPE 250mg/kg灌胃 GSPE对坐骨神经组织形态学的影响 Gao Hai-qing et al. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2008;54(4):321-8.

葡萄籽原花青素—糖尿病大鼠 GSPE对糖尿病大鼠主动脉、心肌、肾脏、视网膜、海马等组织具有保护作用； 保护机制：AGEs-RAGE –核转入因子kappa B (NF-κ B) 该信号通路在糖尿病慢性血管并发症中具有重要作用

葡萄籽原花青素—应用前景 国际——葡萄籽原花青素是一种很有开发价值的天然植物药，它经历了40多年的研究开发，风靡欧洲、日本和美国等地 国内——我国也在大力开发利用葡萄籽原花青素；为此，科学家建议,把一向遭废弃的葡萄籽利用起来,通过加工,用于生产保健品和药品,造福于人类

谢谢！