“治未病”与预测医学 中南大学湘雅医学院医学检验系 徐克前 “治未病”与预测医学 中南大学湘雅医学院医学检验系 徐克前

一、“治未病”的梦想 “是故圣人不治已病，治 未病，不治已乱，治未乱， 此之谓也” ---- 《黄帝内经》

“君子有三戒：少之时，血气未定，戒之在色；及其壮也，血气方刚，戒之在斗；及其老也，血气既衰，戒之在得。” ----孔子《论语·季氏》

马王堆出土《养生图》

汉代华佗的五禽戏

“上医医未病之病， 中医医欲病之病， 下医医已病之病。” ----孙思邈《备急千金方》

二、何谓“治未病”？ 1. “未病”的含义 人体之病分成三个层次： 未病、欲病和已病 ①中医认为“未病”就是“疾” 在古代“疾”与“病”含义不同。 “疾”是指不易觉察的小病(疾)，如果不采取有效的措施，就会发展到可见的程度，便称为“病”。 “未病”不是无病，也不是可见的大病。 按中医观点是身体已经出现了阴阳、气血、脏腑营卫的不平衡状态。

②西医认为“未病”就是“亚健康” 未病不是一般所说的“无病” 未病不是严格意义的健康状态

2.未病的主要类型： ①潜病：指无临床症状或只有经微异常体征的潜伏而未显现出来的早期病证。 例如：原位癌（carcinoma in situ）

糖尿病前期（prediabetes） （WHO，2006年） 检测指标 糖化速度受损 空腹血糖受损 糖耐量减退 FPG 5.6～6.9mmol/L OGTT-2hPG 7.8～11.1mmol/L HbA1c 5.7～6.4%

②隐病：是指暂无任何体征异常的隐而未露的超早期病症。 例如易感基因等 易感基因（susceptible gene ）：和特定疾病具有阳性关联的基因或等位基因。 1型糖尿病易感基因：HLA基因 2型糖尿病的易感基因： NRF1、HHEX、CDKAL1、CDKN2A/2B、IGF2BP2、SLC30A8、KCNQ1、HNFB1、TCF7L2、PPARG、KCNJ11、FTO、HNF1B、JAZF1、GCKR、DGKB/TMEM195、PPARGC1、PTPRD、SRR、CDC123/CAMK1D、SPRY2、UBE2E2、C2CD4A-C2CD4B、NOS1AP、GLIS3、PEPD、FITM2-R3HDML-HNF4A、KCNK16、MAEA、GCC1-PAX4、PSMD6和ZFAND3等。

③先病：是指虽然出现部分临床症状，但是缺乏特异性表 现的一类先期疾患。 例如：亚健康，虽然没有明确的器质性变化，但却出现精神活力和适应能力的下降。

3.“治未病”含义：指预先采取措施,防止疾病的发生、发展、传变、复发。包括“未病先防”、“既病防变”、“愈后防复”。 核心理念： ①未病先防，治在未病之先。 “预防为主”的思想 ②既病防变，治在发病之初。 “早期诊断”的思想 ③愈后防复：除邪务尽，使病愈防复。

三、核心问题：如何发现“未病”？ 预测医学提供了可能性 （一）预测医学 1.预测医学（predictive medicine） 通过提前检查和建立个体的健康档案(包括基因信息等)，从而对个体进行预先的生物学检测，以评价其未来发生各种疾病的可能性，甚至在疾病发生前就进行适当治疗。 2. 研究方法： 基因组学（genomics） 蛋白组学（ proteomics） 代谢组学（ metabonomics ） 大数据（big data）

（二）基因预测疾病

3P医学----基因预测疾病

【案例】安吉丽娜·朱莉(Angelina Jolie)效应 乳腺癌基因与乳腺癌的预测 她的母亲56岁就罹患卵巢癌死亡 她进行BRCA基因突变检测 乳癌和卵巢癌的罹患风险高达87%和50%

乳腺癌基因（breast cancer, BRCA） BRCA1/BRCA2 1. BRCA1（乳腺癌1号基因） 1990年发现，与家族遗 传性乳腺癌和卵巢癌密切 相关的抑癌基因 基因定位：17q21 基因结构： 约100个kb, 含有24个外显子

BRCA1蛋白：1863AA 氨基末端：含有一个茎环结构（锌指结构域），能与BARD1结合，调节基因表达 羧基末端：含有两个串联BRCT ( BRCA1 carboxyl terminus，BRCT ) 结构域，参与DNA损伤修复 中部：含有两个核定位信号(NLS)

存在形式： 与BARD1形成异二聚体（75%） 功能： ①DNA 损伤应答 ②细胞周期调控 ③中心体复制 ④转录调控 ⑤细胞凋亡

BRCA1基因突变位点 易发生在N-末端和C-末端

mRNA长大约10kb 编码蛋白：3418个AA 2. BRCA2（乳腺癌2号基因） 1994年，由Wooster等克隆 基因定位在13q12.3 全基因组长70kb，编码区10987bp BRCA 2 是一个由27 个外显子构成的大基因，27 个外显子共有10254 个核苷酸。 mRNA长大约10kb 编码蛋白：3418个AA 该蛋白质与已鉴定的蛋白质几乎没有同源性

BRCA2蛋白结构： C末端： BRCA2 DBD（DNA binding domain） 核苷定位信号区 中间区： 8个由20～80个氨基酸残基组成的 BRC模体 能与Rad51结合 N末端：P/CAF 结合区

BRCA2功能： BRCA2是抑癌基因，呈常染色体显性遗传，通过Rad5l结合区域参与细胞周期调控、信号转导和DNA修复等过程

BRCA1/BRCA2检测方法

BRCA1预测乳腺癌的危险性 （Antoniou A, et al. Average Risks of Breast and Ovarian Cancer Associated withBRCA1 or BRCA2 Mutations Detected in Case Series Unselected for Family History: A Combined Analysis of 22 Studies. AJHG, 72:1117-30, 2003）  Cumulative risk of breast (♦) and ovarian (▪) cancer in BRCA1-mutation carriers.

BRCA2预测乳腺癌的危险性 Cumulative risk of breast (♦) and ovarian (▪) cancer in BRCA2-mutation carriers.

（二）代谢谱预测疾病 （Cheraskin E, .Biochemical profile in predictive medicine. Biomed Sci Instrum. 1967;3:3-15.）

【案例】心血管疾病的风险评估 血管疾病严重威胁人类健康 我国50年代死亡率为47.2/10万，死因构成比6.61%，列第5位 80年代死亡率为119.3/10万，死因构成比21.49%，列第1位

1. 心血管疾病的危险因素 年龄（age） 性别（gender） 高血压（high blood pressure） 高胆固醇（high serum cholesterol levels） 吸烟（tobacco smoking） 酗酒（excessive alcohol consumption） 糖摄入（sugar consumption） 家族史（family history） 肥胖（obesity） 缺乏运动（lack of physical activity） 精神因素（psychosocial factors） 糖尿病（diabetes mellitus） 空气污染（air pollution）

2. 风险评估（risk assessment）指标 ①血清甘油三酯 正常: <150 mg/dL ②血清胆固醇 年龄 参考区间 临界范围 高值 0～19 100～169 170～199 ≥200 20～24 100～189 190～224 ≥225 ≥24 100～199 200～239 ≥240

③血清LDL-Ch与冠心病的风险 National Cholesterol Education Program (NCEP) • 最佳水平: <100 mg/dL • 一般: <130 mg/dL • 临界范围: 130-159 mg/dL • 高值: 160-189 mg/dL • 超高值: >189 mg/dL

④血清HDL-Ch与心血管疾病 低HDL-Ch水平增加CHD风险（<40 mg/dL ） 高HDL-Ch水平降低CHD风险(≥60 mg/dL) ⑤血清ApoA1 ApoA1是HDL主要组成部分 男性: 110-180 mg/dL; 女性: 110-205 mg/dL ApoA1降低是CVD的危险因素 ⑥血清ApoB100 90%的ApoB100存在于LDL，直接反映LDL水平 男性: 0-79 mg/dL 女性: 0-79 mg/dL ApoB100升高是CVD的危险因素

ApoB/A1比值用于冠心病危险性预测比总胆固醇、LDL/HDL比值更优 ⑧血清LP（a） 血清LP（a） <75 nmol/L ≥ 75 nmol/L是CHD独立危险因素 Male Female Average Risk 0.7 0.6 2X Average Risk 0.9 3X Average Risk 1.0

⑨ NMR LipoProfile 检测对象：LDL颗粒数和大小 HDL、VLDL亚型 心血管疾病的危险性 HDL-P (total)____ µmol/L                   Low Risk: >34.9 Intermediate: 34.9-26.7 High Risk: <26.7

Small LDL-P___nmol/L                    Low Risk: <117 Intermediate: 117-526 Borderline:  527-839 High Risk: >839             LDL Size____nm                               Large (Pattern A): 23.0-20.6 Small (Pattern B): 20.5-18.0

评估因素：性别、年龄、吸烟、血压、糖尿病、HDL-Ch、LDL-Ch等 根据Framingham危险评分积分值估测未来10年冠心病风险 3. 预测模型 （1） Framingham 风险评分 （Wilson PW，et a1．Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation，1998，97：1837-1847．） 评估因素：性别、年龄、吸烟、血压、糖尿病、HDL-Ch、LDL-Ch等 根据Framingham危险评分积分值估测未来10年冠心病风险 10年冠心病风险 评分积值 低危组 ＜10% 男性：≤5分； 女性：≤9分 中危组 10～20% 男性：6～8分； 女性：10～14分 高危组 ＞20% 男性：≥9分； 女性：≥15分

（2） Reynolds风险评分（ Reynolds Risk Score） （Ridker PM, et al. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: The Reynolds risk score. JAMA. 2007; 297(6):611-619.） 10年心血管疾病风险 (%) = [1-0.98634(exp[B-22.325])] x 100% B = 0.0799 x age + 3.137 x ln(血压) + 0.180 x ln(hsCRP) + 1.382 x ln(总Ch) – 1.172 x ln(HDL-C) + 0.134 x HbA1c (%) (如有糖尿病) + 0.818 (假如吸烟) + 0.438 (假如有早发性心肌梗死)

（3）用生物标志物和成像技术评价风险 （Gallino A. The Utility of Emerging Biomarkers and Imaging for Assessment of Cardiovascular Risk. Curr Vasc Pharmacol. 2012 ;10(6):712-14） hsCRP，HbA1c 尿白蛋白，Lp-PLA2 尿钠肽 心血管疾病风险 IMT，PWV，ABI, CT，MRI

（三）大数据预测疾病 Google大数据预测流感趋势(Google Flu Trends) （Ginsberg J, et al. Detecting influenza epidemics using search engine query data. Nature 457, 1012-1014 (19 February 2009)） 比美国CDC提前2周 2009年10月起提供查询服务，网站︰“Google 流感趋势”提供全球每周流感疫情预测

探索全球流感趋势

大数据与健康 喻国明, 何睿. 健康信息的大数据应用:内容、影响与挑战. 《编辑之友》, 6:20-23,2013. 曲琳.健康大数据颠覆未来. 《创业邦》 2013年6期 BBC. Will 'big data' prevent disease?(Dec 13,2012) 23andme（2008年获TIME最佳发明奖）

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