第四章 注射剂

第一节 概 述 2、分类 一、注射剂的概念、分类和特点 （一）注射剂的概念与分类 第一节 概 述 一、注射剂的概念、分类和特点 （一）注射剂的概念与分类 1、概念 ：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。 2、分类 按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂 混悬型：只供肌注，不得iv、it 乳浊型：静脉营养乳剂 固体粉末型：

3、特点 药效迅速、作用可靠 适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐 产生局部定位作用 使用不方便、注射疼痛 易交叉污染、安全性差 制备过程复杂、质量要求高、成本高

无针粉末注射剂

4、给药途径 静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用， 所用注射剂不得添加抑菌剂。 椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不 含微粒，量不超过10ml. 肌肉注射：剂量1~5ml，刺激性太大的药物不宜使用。 皮下注射：水溶液为主，剂量1~2ml。 皮内注射：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。 其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。

5、质量要求 无菌：不得含有活的微生物和芽孢 无热源： 澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物 pH值：4~9 渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗 安全性：无毒无刺激性 稳定性： 降压物质： 含量、色泽、装量等

二、溶剂及附加剂 （一）注射用水： 1.基本概念： 原水： 自来水或深井水，用于制备纯化水 纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水，作为普通制剂的溶剂或试验用水 注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，作为注射剂的溶剂 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等

2、注射用水的质量要求 pH（5-7 ）、氨（《0.00002% ）、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、 二氧 化碳、易氧化物、不挥发物及重金属、热原检查（每ml中内毒素不得超过0.25EU ）。 按照药典规定除了检查蒸馏水的检查项目

3.原水处理 目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、 微生物及热原。 方法：离子交换法、电渗析法、反渗透法

1）离子交换法：可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万Ωcm，对细菌和热源也有一定的去除作用。水化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低。 阳离子交换树脂： 氢型：RSO3- H+ 钠型（稳定）Na+ 阴离子交换树脂： 氢氧型：RN +(CH3)3OH- 氯型（稳定）： Cl- 阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床

2）电渗析法： 较离子交换经济，节约酸碱，但比电阻低（ 100万Ωcm ），常用于离子交换的前处理。 浓水 淡水

3）反渗透法：20世纪60年代发展起来的，国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。

4）蒸馏法

5）制备流程 自来水 砂滤过器 活性碳吸附 细滤过器 电渗析装置（或反渗透装置） 阳离子 树脂床 阴离子 树脂床 脱气塔 混合树脂床 热贮存器80C 蒸馏水机 注射用水

（三）其它注射用溶剂 乙醇、甘油、丙二醇、PEG、DMA、乙酸乙酯等 （二）注射用油 一般为精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。 要求：无异臭，无酸败味； 色泽不得深于黄色6号标准比色液； 在10℃时应保持澄明。 皂化值为185—200； 碘值为79—128； 酸值不大于0．56. （三）其它注射用溶剂 乙醇、甘油、丙二醇、PEG、DMA、乙酸乙酯等

2.抗氧剂及金属螯合剂： 亚硫酸钠 0.1～0.2 亚硫酸氢钠 0.1～0.2 焦亚硫酸钠 0.1～0.2 硫代硫酸钠 0.1 EDTA2Na 0.01～0.05

3.缓冲剂（pH值调节剂）： 醋酸，醋酸钠 0.22, 0.8 枸橼酸，枸橼酸钠 0.5, 4.0 乳酸 0.1 用于iv：软磷脂、Poloxamer、聚氧乙烯蓖麻油 3.缓冲剂（pH值调节剂）： 醋酸，醋酸钠 0.22, 0.8 枸橼酸，枸橼酸钠 0.5, 4.0 乳酸 0.1 酒石酸，酒石酸钠 0.65, 1.2 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.7, 0.71 碳酸氢钠，碳酸钠 0.005, 0.06

4.抑菌剂：苯甲醇 1～2 5.止痛剂：苯甲醇 6.渗透压调节剂：Nacl 葡萄糖 对羟基苯甲酸丁酯、甲酯 0.01～0.015 4.抑菌剂：苯甲醇 1～2 对羟基苯甲酸丁酯、甲酯 0.01～0.015 苯酚 0.25～0.5 三氯叔丁醇 0.25～0.5 5.止痛剂：苯甲醇 6.渗透压调节剂：Nacl 葡萄糖

（五）等渗调节和等张调节 1.基本概念： 等渗：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念 等张：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液属生物学概念 如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等

2.渗透压的调节 1）冰点降低数据法： X=（0.52-a）/b 2）氯化钠等渗当量法： X=0．009V-E1W1-E2W2-…… W：药物的重量 E：氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积

（四）注射剂的附加剂 6.增溶剂、润湿剂或乳化剂 附加剂浓度范围(%) 聚氧乙烯蓖麻油 1～65 聚山梨酯20 0.01 6.增溶剂、润湿剂或乳化剂 附加剂浓度范围(%) 聚氧乙烯蓖麻油 1～65 聚山梨酯20 0.01 聚山梨酯40 0.05 聚山梨酯80(吐温80) 0.04～4.0 聚维酮 聚乙二醇-40蓖麻油 7.0～11.5 卵磷脂 0.5～2.0 脱氧胆酸钠 0.21 普郎尼克F-68 0.2

三、注射剂的车间设计与生产管理 1.车间设计的基本要求 1）位置的要求： 空气洁净，环境应宽敞，无泥土外露，有草坪，不种花，远离马路，在下风口 2）房间布局： 走向合理，人流物流严格分开 洁净室与非洁净室间设置缓冲设施 洁净度高的房间布置在内侧或中心位置 车间设计要考虑原辅料外包装的处理，原辅料中间体半成品的贮存，设备及器具的清洁问题

3）内部结构： 墙壁平直，无缝隙，无死角，无颗粒脱落，天棚呈弧形 线路管道内埋，墙壁与天棚、地板、连接处呈弧形 地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蚀，地漏设置能防污染，100级不设地漏 门光滑，关闭严密，开启方向朝向洁净度高的房间

2.注射剂的生产管理 1）洁净室的管理 洁净度级别 尘粒最大允许数/m3 微生物最大允许数 ≥0.5μm ≥5μm 浮游菌/m3 沉降菌/皿 100 3,500 5 1 10 000 350,000 2,000 3 100 000 3,500,000 20,000 500 10 300 000 10,500,000 60,000 — 15

各种药品生产环境的空气洁净度要求 药品种类 洁净级别 可灭菌小容量注射剂(<50ml) 浓配、初滤：100 000级 稀配、精滤、灌封：10 000级 可灭菌小容量注射剂(>50ml) 浓配：100 000级 稀配、滤过 非密闭系统：10 000级 密闭系统：100 000级 灌封：局部100级 非最终灭菌的无菌药品及生物制品 配液 不需除菌滤过：局部100级 需除菌滤过：局部10 000级 灌封、分装、冻干、压塞：局部100级 轧盖：10 000级

注射剂生产工艺流程图 注 射 用 水 纯 水 原 水 处 理 原辅 料预 处理 配 液 初 滤 精 滤 蒸 馏 自 来 水 安 瓿 割 圆 清 洗 干 燥 灭 菌 灌 封 灭 菌 检 漏 甩 干 擦 瓶 灯 检 印 字 包 装 装 箱 入 库 印 包 质 检 成 品 质 检 半 成 品 质 检 安 瓿 质 检

四、注射剂的制备 1.容器及处理 1)玻璃容器的要求： 安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况。 应具有低的膨胀系数，优良的耐热性 要有足够的物理强度 高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不被侵蚀 熔点较低，易于熔封。 不得有气泡、麻点及砂粒。

2）安瓿的选择 中性玻璃：低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。 含钡玻璃：耐耐碱性能好 中性玻璃：低硼硅酸盐  稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。 含钡玻璃：耐耐碱性能好 含锆玻璃：较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀 3）安瓿的处理 割圆：使安领颈有一定的长度，便于灌药与包装 洗涤： 甩水洗涤法：加压喷射式水洗涤法：超声波洗涤法 c. 干燥灭菌： 一般要在烘箱内用120~140℃温度干燥。 盛装无菌操作或低温灭菌的安瓴则须用160~170℃干热灭菌。

2.配液： 1）器械：装有搅拌器的夹层锅. 2）方法： 浓配法：将全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏过滤，然后稀释至所需浓度。此法可滤除溶解度小的杂质 稀配法：将全部原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度。适用于原料质量好

P:操作压力；r：毛细管半径；η：粘度L：毛细管长度 3.过滤 1）机理： 介质滤过：筛析作用（表面滤过）和深层截留 滤饼滤过：（架桥作用） 2）影响因素： Poiseuile公式：dV/dt=Pлr4/8ηL P:操作压力；r：毛细管半径；η：粘度L：毛细管长度 增加滤速的方法： 提高压力差 升高温度 减少滤饼厚度 增加颗粒的粒度

3）滤器的种类和选择 垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。 沙滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（500~300ml/min） 板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。

4）微孔滤膜： 微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，无颗粒泄露；滤速快；没有介质迁移，不影响药液的pH；吸附性小，不影响主药的含量；用后弃去，无污染。但易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。

4灌装：灌装和封口应在同一室内 注意问题： 洁净度 剂量 沾瓶 通气

5灭菌 1）几个概念 灭菌：将所有的致病和非致病微生物的繁殖体及芽孢全部杀灭或去除 消毒：将病原微生物杀灭或去除 防腐：防止和抑制微生物的生长与繁殖 2）灭菌方法： 物理灭菌法 化学灭菌法 无菌操作法

物理灭菌技术 （1）干热灭菌法 火焰灭菌法：适用于耐火焰的金属、玻璃及瓷器等 干热空气灭菌法：适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许有湿气穿透的油脂类及耐高温的粉末化学药品 135~145℃3~5h；160~170℃2~4h；180~200℃0.5~1h

（2）湿热灭菌法：最为常用 热压灭菌法：灭菌效果强，能杀灭所有的细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和高压蒸汽的药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器。 影响灭菌的因素： 微生物的种类，蒸汽的性质，介质药品的性质及灭菌时间

流通蒸汽灭菌法：100℃流通蒸汽30~60min，不能杀灭所有的芽孢，适用于消毒和不耐热药品的灭菌。 低温间歇灭菌法：适用于不耐高温、热敏物料和制剂的灭菌。缺点是费时、功效低、灭菌效果差

适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。常用0.22uM微孔滤膜和G6垂熔玻璃漏斗。应在无菌条件下进行操作。 （3）过滤灭菌法： 适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。常用0.22uM微孔滤膜和G6垂熔玻璃漏斗。应在无菌条件下进行操作。 （4）辐射灭菌： 60Co；2.5*104Gy 微波灭菌法：300MHz~300kMz 紫外灭菌法：200~300nm

化学灭菌技术 （1）气体灭菌法：适用于环境消毒和不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。 常用气体有环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等 （2）药液灭菌法：常用于其它灭菌方法的辅助。适合于皮肤、无菌器皿和设备的消毒 常用的消毒液有：75%乙醇、1%PVP碘液 0.1~0.2%新洁尔灭

3）无菌验证 D值：在一定温度下，杀灭90%微生物所需要的灭菌时间 ∵ 灭菌过程符合一级动力学过程 ∴ D=2.303/k=t/（lgN0-lgNt） Z值：将灭菌时间减少到原来的1/10所需要升高的灭菌温度。 ∵ 在100~138℃时，lgD与温度之间存在直线关系 ∴ Z=（T2-T1）/（lgD1-lgD2） ∴D2=10（T1-T2）/Z*D1

生物F0值：相当于121 ℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的灭菌时间 生物F0 =D121*（lgN0-lgNt） F值：在一系列灭菌温度下给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效力相同时，T0温度下所相当的灭菌时间。 F=∆t∑10（T-T0） / Z 在湿热灭菌时，参比温度定为121℃，以嗜热脂肪芽孢杆菌作为微生物指示菌，该菌在121℃时，Z值为10 ℃ F0值：在一定灭菌温度T，Z值为10 ℃所产生的灭菌效果与121 ℃下Z值为10 ℃所产生的灭菌效果相同时，所相当的121 ℃下的灭菌时间。（标准灭菌时间） ∴F0=∆t∑10（T-T0） /10 生物F0值：相当于121 ℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的灭菌时间 生物F0 =D121*（lgN0-lgNt）

6.检漏： 真空吸色： 冷却吸色： 倒置或横卧检漏 仪器检漏

五、注射剂的质量检查 1. 澄明度检查 2. 热原检查： 3. 无菌检查 1. 澄明度检查 取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定 白点多为原料或安额产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是由于割口、灌封不当所造成。 2. 热原检查： 家兔法；鲎试验法 3. 无菌检查 4. 其它检查：降压物质检查， 装量检查，pH值的测定、异常毒性检查、刺激性过敏试验等按具体品种要求进行检查。

印字与包装 每支注射剂应标明品名、规格和批号 包装应标明品名、规格、生产批号、批准文号、生产厂家等。

六、处方分析 1.维生素C注射剂： Rp：维生素C 104g 碳酸氢钠 49.0g EDTA-2Na 0.05g 亚硫酸氢钠 2.0g 注射用水ad1000ml

2. 鱼腥草注射剂： Rp：鲜鱼腥草 2000g 氯化钠 7.0g 吐温80 5g 注射用水加至1000ml

第二节 输液 静脉滴注输入体内的大剂量（1次给药100ml以上）的注射液。 不含防腐剂或抑菌剂 主要有电解质输液、营养输液及胶体输液等。

第三节 注射用无菌粉末 又称粉针：用前用灭菌注射用水溶解 适用于在水溶液中不稳定的，特别是对湿热敏感的药物。 无菌粉末分装 冻干粉针：

冻干粉针 优点： 缺点： 避免药品高热分解 产品质地疏松，加水迅速溶解 含水量低，在真空中进行，不易氧化，有利于长期储存 产品剂量准确，外观优良，污染机会少 缺点： 不能有效控制晶型，设备成本高

装好药液的安瓿或小瓶 升 华 干 燥 预 冻 再 干 燥