钱菊英 复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 血管痉挛性心绞痛治疗策略 钱菊英 复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所

病例 男性, 60yrs,反复胸痛5月，加重伴反复晕厥10天 胸痛好发时间：5AM~6AM；持续时间：1min CTA：LAD 可疑轻-中度狭窄 2011年上半年中山医院19病区患者，10分钟内2次发作，不同心电图表现。 患者，男，60岁，有长期大量吸烟史。发作性胸痛5个月，加重伴反复晕厥10天。胸痛常发生于凌晨5：00～6：00，无明显诱因，持续1 min左右即可自行缓解。外院冠状动脉CT显示前降支近中段可疑轻中度狭窄，未积极治疗。2011年3月6日凌晨5点再发，程度加剧，伴出汗，随即意识丧失，伴四肢抽搐，2min后自行缓解。 2

2011年上半年中山医院19病区患者，10分钟内2次发作，不同心电图表现。 患者，男，60岁，有长期大量吸烟史。发作性胸痛5个月，加重伴反复晕厥10天。胸痛常发生于凌晨5：00～6：00，无明显诱因，持续1 min左右即可自行缓解。外院冠状动脉CT显示前降支近中段可疑轻中度狭窄，未积极治疗。2011年3月6日凌晨5点再发，程度加剧，伴出汗，随即意识丧失，伴四肢抽搐，2min后自行缓解。 3

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变异型心绞痛概念 “静息性胸痛发作时检测到一过性ST段抬高” (Prinzmetal,1959) Prinzmetal（普林兹梅特尔）于1959年首先提出(当时国内正在搞人民公社和庐山会议)，命名集中体现了该疾病临床表现与劳力性心绞痛的不同，6大“变异” 。其中核心的“变异”是 “静息性胸痛发作时检测到一过性ST段抬高”，是诊断关键。 (Prinzmetal,1959)

变异性心绞痛发作时的典型ECG 分别为变异性心绞痛发作的三大典型心电图：单独ST段抬高、ST段抬高伴快速性室性心律失常、ST段抬高伴房室传导阻滞 Kusama, Y., et al. J Nihon Med Sch, 2011. 78(1): p. 4-12

概念演变 变异型心绞痛 variant angina 血管痉挛性心绞痛 vasospastic angina “核心问题是冠状动脉痉挛” 因为： 1、运动也可诱发（运动试验），但上午容易诱发(上午1楼，下午34楼没问题) 2、ST段压低更多见。冠脉痉挛不完全闭塞导致非透壁性缺血时，临床表现为胸痛伴ST段压低；冠脉痉挛完全闭塞导致透壁性缺血时，临床表现为胸痛伴ST段抬高（即经典的变异性心绞痛）。令人意外的是，冠脉痉挛时ST段压低较抬高更为常见[2-4]。  variant angina pectoris, Prinzmetalangina 最近没什么文献，vasospatic angina 由此可见，变异型心绞痛的概念更为窄义，相当于血管痉挛心绞痛的一种少见亚型；而CAS更广义更客观，采用CAS命名更有利于疾病诊治。 但由于国内激发试验开展较少，CAS的诊断依赖于临床和心电图特点，因此变异型心绞痛的概念还将继续沿用。

乙酰胆碱试验 Kusama, Y., et al. J Nihon Med Sch, 2011. 78(1): p. 4-12 虽然静息性胸痛合并一过性ST段抬高对诊断CAS具有高度特异性，可直接临床诊断[16]，但只有极少数患者能及时行心电图检查并发现ST段抬高。动态心电监测并不一定能捕捉到CAS发作；由于白天甚少发作，运动平板试验价值有限；而常规冠脉造影发现自发痉挛的概率极低。因此对极大部分患者而言，只有冠脉造影时药物激发试验才能准确诊断CAS，所谓 “眼见为实”[4]。 由于药物激发试验极端情况下可激发难以控制的血管痉挛，导致致死性心律失常甚至猝死[16]，所以在医患关系处于转型期的中国国内对激发试验的态度偏向保守。但鉴于冠脉痉挛的常见性和治疗的特殊性，应该在国内积极稳妥的推进ACH激发试验，最终常规对无显著冠脉狭窄的胸痛患者施行ACH激发试验，为进一步开展中国的CAS流行病学和诊治研究提供条件。 乙酰胆碱试验 Kusama, Y., et al. J Nihon Med Sch, 2011. 78(1): p. 4-12

冠脉痉挛的疾病谱 这是一幅我们自己制作的示意图， 冠状动脉痉挛不仅是变异性心绞痛发病的关键环节，而且参与劳力性心绞痛、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死和心性猝死等多种冠心病类型的发生。冠脉痉挛时ST段压低较ST段抬高更为常见[3]。 本次讲座主要阐述变异性心绞痛这一经典疾病。变异性心绞痛特指伴有一过性ST段抬高的心绞痛，只是CVS性心肌缺血疾病谱中的一种类型。

变异型心绞痛治疗策略 急症处理 药物治疗 器械治疗

一、急症处理 （一）缓解胸痛： 急性发作时，舌下含服硝酸甘油常可缓解胸痛 如不缓解，可静脉或冠脉使用TG或ISDN

Iida, R., et al . J Clin Anesth, 2005. 17(5): p. 372-8. （二）并发症的处理 Iida, R., et al . J Clin Anesth, 2005. 17(5): p. 372-8.

（二）并发症的处理 心跳骤停：肾上腺素？ 心律失常：抗心律失常药 ？ 低血压：多巴胺 ？ 尽管心肺复苏指南将肾上腺素作为主要的抢救用药，但冠脉痉挛心肺复苏属于特殊情况，常规抢救用药如肾上腺素和多巴胺有诱发和加重冠脉痉挛的潜在风险，可能导致恶性循环和病情进一步恶化，应该优先使用硝酸酯类对因治疗。同样的，冠脉痉挛性心肌缺血诱发的心律失常的处理，主要是扩张血管治疗，而不是抗心律失常治疗。因此冠脉痉挛性室颤和心跳骤停的处理原则是除颤基础上硝酸酯类扩冠治疗。

明确室颤和心跳骤停是否与冠脉痉挛有关非常重要 临床上遇见伴有显著ST段改变、难治性室速室颤、三度AVB时，应考虑到冠脉痉挛的可能。

静滴多巴胺(15μg/kg/min)后 使用硝酸酯类后 V4 1例变异性心绞痛患者冠脉造影基本正常（上左），静滴多巴胺(15μg/kg/min)后前降支完全痉挛（上右），V4胸前导联ST段抬高。 使用硝酸酯类后前降支痉挛缓解（下图），ST段回落。 使用硝酸酯类后 Crea, F., et al., Circulation, 1986. 74(2): p. 262-9.

Lilli, A., et al. Int J Cardiol, 2009. 134(3): p. e103-4. 1例三支冠脉痉挛引发急性心肌梗死、室颤和心源性休克患者，在停用多巴胺基础上，主动脉球囊反博加强循环支持，冠脉内注射大剂量硝酸甘油（每次300ug，5次，总量1.5mg）成功缓解冠脉痉挛 三支冠脉痉挛引发AMI、室颤和心源性休克，在停用多巴胺基础上，IABP，冠脉内注射大剂量硝酸甘油（每次300ug，5次，总量1.5mg）成功缓解冠脉痉挛 Lilli, A., et al. Int J Cardiol, 2009. 134(3): p. e103-4.

血管痉挛性心绞痛急症处理小结 冠脉痉挛性室颤和心跳骤停的处理原则：除颤基础上硝酸酯类扩冠治疗 肾上腺素和多巴胺可能加重痉挛 抗心律失常药作用甚微

二、长期药物治疗 戒烟基础上CCB和Nitrates是主要治疗手段。 硝酸酯类在体内代谢成NO，激活鸟苷酸环化‍酶增加细胞内cGMP的含量，松弛血管平滑肌。缺点是存在耐药现象。 CCB抑制血管平滑肌细胞的Ca2+ 内流，解除冠状动脉痉挛，几乎没有绝对禁忌证，是VSA长期治疗的首选用药。 下面主要讲讲CCB的注意事项

CCB使用原则 药物种类 药物剂量 服用时间 服用疗程

1、药物种类 经典制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米 长效制剂：氨氯地平和硝苯地平控释剂 新型制剂：贝尼地平 传统上地尔硫革常作为治疗CAS的首选钙拮抗剂，这在2010年日本一项Meta分析的用药分布中也得到证实。近10余年来，以氨氯地平和硝苯地平控释剂为代表的长效二氢吡啶类钙拮抗剂日渐广泛应用于治疗CAS，随后新型通道钙拮抗剂贝尼地平在CAS发生率较高的日本应用于临床。那么在众多CCB药物中，疗效是否存在差异？临床该如何取舍呢？

贝尼地平优于氨氯地平‍、硝苯地平和地尔硫卓 2010年Meta分析 2010年日本一项Meta分析[4]纳入1,997例冠状动脉痉挛激发试验阳性的VSA患者，比较4种CCB药物对患者预后的影响，发现贝尼地平优于氨氯地平‍、硝苯地平和地尔硫卓，后三种CCB疗效无差别。（A和B分别为倾向评分校正前和校正后的 Kaplan–Meier无MACE事件生存曲线。） 贝尼地平疗效优势可能来源于：1）抗冠脉痉挛作用选择性高：贝尼地平对冠状动脉平滑肌细胞的选择性优于‍其余3种，2）血管保护作用：最近研究发现贝尼地平改善VSA患者的FMD作用优于地尔硫卓；3）动物实验表明贝尼地平还能增加心肌梗死兔的NO产量、移植自由基生成，从而减少心梗面积。 Nishigaki, K., Circ J, 2010. 74(9): p. 1943-50 贝尼地平优于氨氯地平‍、硝苯地平和地尔硫卓 N=1997 Nishigaki, K., Circ J, 2010. 74(9): p. 1943-50

硝苯地平控释片（40mg qd）优于贝尼地平（4mg，bid） ATTACK CSA研究 2010年ATTACK CSA研究[22]比较硝苯地平控释片和贝尼地平治疗8周门诊VSA患者的症状缓解效果，发现硝苯地平控释片（40mg，每天一次，晚餐后服用）可显著抑制VSA患者的症状性心绞痛发作，其效果优于贝尼地平（4mg，每天二次） 但必须指出，ATTACK CSA研究具有局限性，并不能得出“硝苯地平控释片优于贝尼地平”的结论。（1）贝尼地平剂量过小：贝尼地平16mg/日可明显抑制变异性心绞痛发作，但贝尼地平8mg/日的抑制作用并不充分。（2）病例数较少，每组只有15例。（3）随访时间过短：虽然有研究经过长期随访发现VSA出现症状后并发心脏事件（如心肌梗死和猝死）最常发生于头3～6个月，但ATTACK CSA研究只观察8周难免过于仓促。（4）观察终点为症状缓解。虽然回顾性研究表明VSA患者胸痛症状的控制能改善预后，但症状缓解毕竟只是替代终点。总之，硝苯地平控释片和贝尼地平的药物疗效之争（长期疗效究竟如何？尤其是对生存率究竟有何影响？），尚难以定论。   硝苯地平控释片（40mg qd）优于贝尼地平（4mg，bid） Oikawa, Y., et al. J Cardiol, 2010. 55(2): p. 238-47

ATTACK CSA研究 局限性: （1）贝尼地平剂量过小：贝尼地平16mg/日可明显抑制变异性心绞痛发作，但贝尼地平8mg/日的抑制作用并不充分。 （2）病例数较少，每组只有15例。 （3）随访时间过短：虽然有研究经过长期随访发现VSA出现症状后并发心脏事件（如心肌梗死和猝死）最常发生于头3～6个月，但ATTACK CSA研究只观察8周难免过于仓促。 （4）观察终点为症状缓解而非长期生存率。 2010年ATTACK CSA研究[22]比较硝苯地平控释片和贝尼地平治疗8周门诊VSA患者的症状缓解效果，发现硝苯地平控释片（40mg，每天一次，晚餐后服用）可显著抑制VSA患者的症状性心绞痛发作，其效果优于贝尼地平（4mg，每天二次） 但必须指出，ATTACK CSA研究具有局限性，并不能得出“硝苯地平控释片优于贝尼地平”的结论。（1）贝尼地平剂量过小：贝尼地平16mg/日可明显抑制变异性心绞痛发作，但贝尼地平8mg/日的抑制作用并不充分。（2）病例数较少，每组只有15例。（3）随访时间过短：虽然有研究经过长期随访发现VSA出现症状后并发心脏事件（如心肌梗死和猝死）最常发生于头3～6个月，但ATTACK CSA研究只观察8周难免过于仓促。（4）观察终点为症状缓解。虽然回顾性研究表明VSA患者胸痛症状的控制能改善预后，但症状缓解毕竟只是替代终点。总之，硝苯地平控释片和贝尼地平的药物疗效之争（长期疗效究竟如何？尤其是对生存率究竟有何影响？），尚难以定论。   Oikawa, Y., et al. J Cardiol, 2010. 55(2): p. 238-47 23

2、药物剂量 缓解冠脉痉挛剂量高于降压剂量，因此CCB剂量个体化，尽量大： 维拉帕米‍240～480 mg/d

3、给药时间 清晨现象：发病 0 am --- 8 am 维持清晨血药浓度：晚上睡前服用！

昼夜节律 这是一个变异性心绞痛发作昼夜节律的经典研究，71例心绞痛患者Holter检测缺血事件的昼夜分布规律。最常发生于午夜至清晨，提请注意的是，无症状发作（白色空格）占76%。 71例患者的Holter监测 Yasue H, Kugiyama K. Intern Med, 1997, 36: 760-765.

昼夜节律的机制 这是一张我们自己制作的示意图，阐明6点现象的可能机制。其实凌晨不仅仅是冠脉痉挛的高发时段，也是ACS的高发时段。二者具有机制的相关性和一致性

4、维持时间 “短期观点”：3～6个月 “中期观点”：6～12个月后减量 “最新观点”：长期使用，即使无症状 无症状性痉挛和缺血 撤药后症状反跳 “短期观点”认为，由于VSA并发心脏事件最常发生于头3～6个月[27, 28]，所以高剂量CCB和硝酸酯类至少维持3～6个月；“中期观点”认为，对于那些心绞痛发作时无严重心律失常或晕厥事件，并且无症状持续6～12个月的患者，可以考虑逐渐减量、停用这些抗心绞痛药物[31]；但“最新观点”是长期无限期使用，即使无症状或偶发症状，CCB也不应撤药。理由是，一方面痉挛相关性心肌缺血可为无症状性，另一方面，撤药后症状可以反跳，甚至出现致死性心律失常和猝死。

5、其他药物 选择性α阻滞剂哌唑嗪 KATP开放剂尼可地尔 Rho激酶抑制剂法舒地尔 镁（静脉使用） 他汀类 抗氧化剂 激素和肥大细胞稳定剂：抗过敏药物 磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（作为阿司匹林抗血小板药的替代）

6、疗效评价 无症状性发作临床意义等同于症状性发作； 动态心电图评估药物疗效。 Yasue H, Kugiyama K. Intern Med, 1997, 36: 760-765.

三、起搏器和ICD治疗 大部分患者对药物治疗（CCB，Nitrates）效果良好，但5％～30％药物难治性 大部分患者预后良好，但部分可诱发AMI和恶性心律失常，心源性猝死率2%～16%

起搏器和ICD的作用 主要作用：减少患者因一过性快速或缓慢性心律失常导致的急性晕厥事件 对于严重持续痉挛，患者仍有死亡风险！

危险分层 猝死高危患者可考虑植入ICD或起搏器： 心绞痛相关性晕厥、严重心律失常者发生心性猝死风险较大 弥漫性ST段抬高或多支痉挛，易激发室颤和心性猝死

四、支架治疗 冠脉斑块是血管痉挛的病理基础。 如果确认狭窄和痉挛的关系存在，在病变部位植入支架可有效防止痉挛。 如何处理难治性冠脉痉挛性心绞痛是一个十分重要的临床课题。

确定痉挛部位 临床简便方法： 发作心电图初步判断痉挛的血管； CAG、IVUS结果估计痉挛部位； 有时术中导丝、球囊、支架通过时出‍现痉挛，有助于‍证实痉挛部位。

确定痉挛部位 冠脉痉挛试验： 痉挛与斑块无绝对的相关性，因此支架置入前最好激发试验，确定痉挛罪犯节段。

1例长期CCB的高血压患者，反复晕厥和下壁导联ST段抬高的变异性心绞痛样表现，冠造显示右冠弥漫性不规则（A），不能判断痉挛部位和范围。静脉注射多巴胺后中段痉挛（B），冠脉内反复注射硝酸甘油无法缓解痉挛。鉴于该患者血管痉挛药物反应差、发作时症状严重，逐于右冠中段置入支架（C、D）。 Bonvini, R.F. Heart, 2006. 92(8): p. 1054.

争议和问题 痉挛部位多变 支架变形 支架再狭窄？ 支架诱发痉挛？

1、冠脉痉挛位置多变 自发痉挛部位≠激发痉挛部位 同一血管部位变动 不同血管变动 单支到多支

右冠近段中度狭窄（A），Ach试验显示局限痉挛（B） 1月后冠造原狭窄加重至 90%（C） ，植入支架（D） 6月后复查冠造未发现新病变和支架内狭窄（E），但Ach结果与支架前相迥异（F），表现为弥漫性冠脉狭窄（支架部位除外）。 冠造显示右冠近段中度狭窄（A），乙酰胆碱激发试验(20g)显示局限性痉挛（B）。1个月后冠造显示原狭窄部位程度加重至 90%（C） ，植入支架后效果良好（D）。6个月后复查冠造未发现新病变和支架内狭窄（E），但乙酰胆碱激发试验结果与支架前相迥异（F），表现为弥漫性冠脉狭窄（支架部位除外）。(引自Wada, M., H. Hara, and M. Nakamura, Heart Vessels, 2006. 21(6): 388-91[12]) Wada, M, Heart Vessels, 2006. 21(6): 388-91

相继性痉挛 相继性冠脉痉挛（ST段seesaw现象） 心电图表现为短时间内不同导联交替性 ST段抬高，成为心电图ST段跷跷板现象（seesaw phenomenon），病理生理基础是左、右冠脉系统均有痉挛的倾向。（自己制作图片） 相继性痉挛也是多支痉挛的一种，属于高危患者

2011年上半年中山医院19病区患者，10分钟内2次发作，不同心电图表现。 患者，男，60岁，有长期大量吸烟史。发作性胸痛5个月，加重伴反复晕厥10天。胸痛常发生于凌晨5：00～6：00，无明显诱因，持续1 min左右即可自行缓解。外院冠状动脉CT显示前降支近中段可疑轻中度狭窄，未积极治疗。2011年3月6日凌晨5点再发，程度加剧，伴出汗，随即意识丧失，伴四肢抽搐，2min后自行缓解。

痉挛位置变动发生率 临床观察：322例VSA随访38个月，心电图提示至少16%痉挛部位波动。 激发试验：多支痉挛的发生率25%-76% 现在认为，内皮损伤、平滑肌超敏、血管张力升高具普遍性，即冠脉痉挛具有多支性、弥漫性或游动性倾向。 Ozaki等通过对反复血管痉挛性心绞痛发作患者的长期观察和反复麦角新碱试验，大部分患者血管痉挛的部位比较一致，但有16%的患者出现冠脉痉挛部位波动：随访322例无显著冠脉狭窄、激发试验阳性的变异性心绞痛患者，90例患者 38±12个月后出现症状复发。76/90 (84%) 患者复发的症状或心电图类似第一次发作。其中9例患者施行第二次激发试验，结果类似第一次。相反，14/90(16%)例患者发作时症状或心电图改变与第一次相迥异。所有14 例患者均施行第二次激发试验：第一次诱发出痉挛的21支血管中，8 (19%)支没有出现痉挛；第一次没有诱发出痉挛的21支血管中，10 (24%) 支出现痉挛。

2、支架内再狭窄 随访时间 病例数 症状再发 支架再狭窄 Gaspardone 等 10月 9 3 1（11%） Khatri等 9.6 3（33%） Marti等等 30 5 2 2（40%） 报道支架置入治疗5例强化药物无效的冠脉痉挛患者，3例植入后冠脉痉挛再发需要追加支架植入。随访30个月，3例无症状，2例出现并发症：支架内再狭窄和治疗血管新病变。 Gaspardone 等3/9例患者支架植入后仍有心绞痛复发，1/9患者发生无症状性支架内再狭窄。 Khatri等支架治疗9例顽固性冠脉痉挛患者，随访9.6个月，3例胸痛再发，1例其他血管痉挛，3例再狭窄。 Marti等等报道支架置入治疗5例强化药物无效的冠脉痉挛患者，3例植入后冠脉痉挛再发需要追加支架植入。随访30个月，3例无症状，2例出现并发症：支架内再狭窄和治疗血管新病变。

3、冠脉支架变形 实验性犬模型中，离体心脏冠脉痉挛产生的最大收缩力为84mmHg。 支架的最低容许压溃压力为304mmHg。如3mm NIR支架的压溃压力达到798mmHg。 但对于严重冠脉痉挛患者，仍可发生支架变形但实际上也有支架变形的个别报道。

53岁男性，心肌梗死后2周，冠脉造影显示粗大钝缘支（中间支？）近段90%狭窄，植入NIR支架后扩张充分，但撤出导丝后出现胸痛，复查造影示支架内近段和支架外远端发生严重痉挛，支架变形，冠脉内注射硝酸甘油后痉挛缓解，未继续干预。6个月后复查造影示支架内远段狭窄25%。 Yoshida, T., Circ J, 2006. 70(6): p. 800-1

4、支架诱发痉挛 可能机理： 斑块破裂释放缩血管物质（TXA2、血清素等） 支架边缘微小夹层，内皮损伤 VSA本身容易痉挛

一例65岁男性，2年前因急性前壁心肌梗死于前降支中段发生置入支架一枚，数周来反复发生严重的静息性心绞痛，发作时胸前导联V4-6压低。造影显示前降支中段支架外近端完全闭塞（B）,但左室造影是隐约可见前降支显影（C），复查冠造证实前降支原先闭塞部位无显著狭窄(D)。但数秒钟后，原先部位再次出现闭塞，予植入支架（E），随访1年余无胸痛再发。 65岁男性，2年前AMI于LAD中段支架，数周来反复静息性心绞痛伴V4-6压低。造影显示LAD中段支架外近端闭塞（B）,但左室造影是隐约可见LAD（C），复查冠造证实LAD原闭塞部位无狭窄(D)。但数s后，再次闭塞，予支架（E），随访1年无再发。 Kraaier K, et al. Neth Heart J, 2008, 16: 390-391

通心络在缓解冠状动脉痉挛方面的作用（曾定尹） 中药是否能在缓解血管痉挛方面起作用？ 通心络在缓解冠状动脉痉挛方面的作用（曾定尹） （国家重点研究发展计划973课题 课题编号 2005CB523310

冠脉痉挛模型构建 内膜起源 外膜起源 国家重点研究发展计划973课题 课题编号 2005CB523310

与单纯模型组比较，中、大剂量通心络组中NO较模型组升高非常明显；并且随时间延长，有增高趋势 内膜模型 外膜模型 与单纯模型组比较，中、大剂量通心络组中NO较模型组升高非常明显；并且随时间延长，有增高趋势

通心络剂量依赖性上调内皮细胞源性eNOS（急性实验） eNOS的RT-PCR mRNA扩增产物电泳图 eNOS与内参对比 （百分比） TXL随剂量增高可明显增加eNOS的表达，高剂量组优于各治疗组， 法苏地尔组优于硫氮唑酮组， 注：1、2、3、对照组；4、5、硫氮唑酮； 6、7、8、9、低剂量TXL；10、11、12、13、中剂量通心络； 14、15、16、17、18、高剂量TXL； 19、20、21、法苏地尔 注射ET-1诱发兔冠状动脉痉挛模型6小时测定

兔冠脉痉挛模型中通心络抑制Rho-激酶表达 各组Rho-激酶 mRNA RT-PCR 电泳图 Rho-激酶的RT-PCR 与β-actin的对比结果 TXL随剂量增高可明显抑制RhoK表达，高剂量组优于各治疗组，p＜0.05 法苏地尔组优于硫氮唑酮组，p＜0.05 注：1、空白组；2、3、对照组；4、5、硫氮唑酮； 6、7、低剂量TXL；8、9、10、中剂量通心络； 11、12、13、高剂量TXL； 14、15、16、法苏地尔 ET-1诱发兔冠状动脉痉挛模型

TXL随剂量增高可明显抑制PKC活性的表达，高剂量组优于各治疗组，p＜0.01 注：1、阳性标准液；2、阴性标准液； 3、4、对照组 5、6 硫氮唑酮； 7、8、低剂量TXL 9、10、 中剂量TXL 11、12、高剂量TXL 13、14 Fasudil 高剂量TXL TXL随剂量增高可明显抑制PKC活性的表达，高剂量组优于各治疗组，p＜0.01 法苏地尔组优于硫氮唑酮组， p＜0.01 注射ET-1诱发兔冠状动脉痉挛模型

MCP-1、P-选择素、E-选择素、VCAM-1、ICAM-1 的mRNA表达的光密度扫描值 模型组 通心络组 MCP-1/GAPDH 63.0±13.83a 20.1±3.45a P-选择素/GAPDH 74.4±3.12a 43.5±6.4a E-选择素/GAPDH 79.1±12.1a 36.9±2.24a VCAM-1/GAPDH 87.7±6.12a 35.7±2.56a ICAM1/GAPDH 54.1±9.01a 28.2±1.78a 注: 通心络组与模型组相比，a为P＜0.05

注：血流量变化率(%)=应用5-HT后的血流量÷基础血流量×100%；与对照组比ap<0.05， bp<0.01 表7，经外膜局部应用5-HT两侧颈动脉血流量变化率比较（n=6，X±SEM） 5-HT(μg) 10 50 100 500 对照组 -16.93±4.45 -39.87±8.45 -47.57±8.74 -69.22±6.99 通心络(小) -17.22±8.21 -28.34±6.45 -45.43±7.68 -69.09±5.26 通心络(中) -5.83±2.97 -11.13±5.1 b -14.33±5.96 b -34±7.09 b 通心络(大) -9.08±5.79 -13.92±9.34 a -17.54±9.95 b -39.93±5.9 b 注：血流量变化率(%)=应用5-HT后的血流量÷基础血流量×100%；与对照组比ap<0.05， bp<0.01

颈动脉损伤模型中通心络抑制 Rho激酶表达及活性 Rho激酶 mRNA的表达 提示：通心络治疗能抑制 Rho激酶 的合成及活性 P-MYPT1Thr696蛋白表达 ★：与对照组LCA比 p<0.05，※：与对照组RCA比 p<0.05

中剂量及大剂量通心络降低血清Ang II浓度 ：与正常组比p<0.05；※：与对照组比p<0.05。 硅胶管包裹大鼠颈动脉外膜模型 58

调→平 通心络 通心络对冠脉痉挛的调节作用机制 抑制脉络绌急/血管痉挛 内膜参与的机制 平滑肌及外膜参与的机制 NO/ET-1 NOS PGI2/TXA2 氧化应激反应 …… Rho-激酶途径 PKC途径 CNP 血管紧张素Ⅱ及受体 …… 通心络 抑制脉络绌急/血管痉挛

小结1 变异型心绞痛临床上并不少见，冠脉痉挛更是广泛参与心脏病的发生发展。 充分重视变异型心绞痛的“6大变异”，包括危险因素、发病机制、临床表现、心电图、冠脉造影和治疗的迥异之处。 药物抗冠脉痉挛治疗应该是治疗的基础，如CCB、硝酸酯类等确实无效后才可考虑支架植入后。即使支架植入后，应该继续抗痉挛治疗

小结2 充‍分药物治疗是血管痉挛性心绞痛的治疗基础，不管支架、起搏器抑或ICD 药物难治性、高危变异型心绞痛，可考虑器械治疗。 如何合理筛选患者是一个值得继续探讨的科学话题和临床话题。 药物抗冠脉痉挛治疗应该是治疗的基础，如CCB、硝酸酯类等确实无效后才可考虑支架植入后。即使支架植入后，应该继续抗痉挛治疗