不孕症 北京大学第一医院妇产科 北京家圆医院 郭燕燕

概 述 有正常性生活、未避孕，一年未孕，称为不孕。分为原发性不孕和继发性不孕。 概 述 定义： 有正常性生活、未避孕，一年未孕，称为不孕。分为原发性不孕和继发性不孕。 不孕及不能获得活婴为不育。不育的原因多见于流产（早期、晚期）、异位妊娠。 目前，对不孕症，多采用不育一词。

发生率： 在我国缺乏大样的统计，大约为 10%～14% 女方因素占40% 男方因素占30～40% 男女双方占10%～20%

不孕病因分类： 男方因素： 女方因素： 1.生殖道器质性病因 ①畸形； ②炎症或损伤（粘连、梗阻、积水）； ③肿瘤、息肉、腺肌症、内异症。 2.内分泌病因 表现为:排卵障碍;输卵管问题;种植过程异常 免疫因素： 不明原因：

病史 体格检查 妇科检查 不孕症辅助检查

一、排卵障碍 （一）排卵障碍病因 1.下丘脑—垂体—卵巢轴 器质性或功能障碍导致性激素分泌异常及不排卵。 2.卵巢：卵巢具有排卵及分泌雌孕激素的双重功能 卵巢功能紊乱占女性不孕的25%～30% 年龄≥35岁，卵巢功能开始下降，妊娠率也随之下降 卵巢发育不良；排出小卵泡；卵巢功能性肿瘤;PCOS; 卵巢早衰；Lufs；卵巢不敏感综合征等。 3.肾上腺、甲状腺的内分泌失调。 4.烟酒、毒品、药物（包括减肥药）、放射体等。 5.心理因素：收养孩子后，恢复排卵。

（二）排卵障碍辅助检查 1.性激素测试（五项或六项） 月经第2～4天取血，了解卵巢储备功能 FSH下降 LH下降 E2 下降 病变在下丘脑或垂体 FSH上升 LH上升 E2 下降 病变在卵巢 PRL上升 垂体微腺瘤；高泌乳素血症 T上升 Pcos;卵巢分泌雄激素肿瘤;先天性肾上腺皮质增生 E2 早卵泡期平均40pg ～ 60pg/ml,排卵前24～36h达第一高峰 300～400pg/ml , 黄体中期为200～300ｐｇ／ｍｌ． P≥15.85nmol/L(相当5～6ng/ml 重量浓度)为有排卵 P≥10ng/ml（月经第22天或经前6天取血）为有排卵且黄体功能正常 Pcos占无排卵不孕的1/3. 300

（二）排卵障碍辅助检查 2.B型超声检查 观察卵巢大小： 卵巢过小，＜3cm³者，妊娠率下降，对Gn不敏感 卵巢过大，应用Gn时，易发生OHSS 有无多囊，卵泡大小 测量子宫内膜厚度： 卵泡早期 3～6mm 卵泡中晚期 三线征 排卵前≥7～8mm 卵泡成熟时 10～14mm 监测排卵：月经第3～5天时卵泡直径约2～7mm,当卵泡达10mm时为优势卵泡，生长1～2mm/d,近排卵时2～3mm/d,达18～20mm时为成熟卵泡。卵泡﹤10mm时每3天监测一次， 10～14mm每2天一次，﹥15mm每天一次。

（二）排卵障碍辅助检查 3.宫颈粘液评分 高峰的出现一般在排卵前2～1天（0为排卵日）。 宫颈外口扩张；粘液多、稀、透明、拉丝等，典型的羊齿结晶。 配合激素检查及B超监测排卵。

（二）排卵障碍辅助检查 4.其它 a. BBT：准确性不高 不能除外 Lufs。方便实用。 b. 内膜活检：少用，有创检查。一次活检也不准确，不能除外Lufs,是诊断LPD的金标准。

输卵管必须能拾卵、通畅，蠕动正常（纤毛、平滑肌） 二、输卵管问题 输卵管必须能拾卵、通畅，蠕动正常（纤毛、平滑肌） （一）病因 输卵管慢性炎症： 常见病原体：STD，如淋菌、沙眼衣原体、支原体；结核杆菌及其他需氧菌与厌氧菌的混合感染。 输卵管伞端闭塞、粘膜受损、输卵管阻塞。 盆腔炎后遗症、盆腔或阑尾手术史。 卵巢或子宫的肿瘤压迫，使输卵管扭曲或阻塞。

（二）辅助检查 1.输卵管通液 简单安全，可作为初筛手段 操作的刺激可引发输卵管间质部痉挛造成阻塞的假象，故诊断价值有限。 1.输卵管通液 简单安全，可作为初筛手段 操作的刺激可引发输卵管间质部痉挛造成阻塞的假象，故诊断价值有限。 B超监测下通液，或宫腔镜下行输卵管插管通液，可提高诊断价值，但仍不能明确病变部位及程度。 2.输卵管造影（HSG） 对子宫畸形、内膜结核等子宫病变及输卵管阻塞部位的诊断均有价值。仍然不能除外由输卵管痉挛造成的不通畅的假象， 也不能确切诊断病变程度。 3.输卵管镜检查 可观察粘膜病变、梗阻部位及梗阻程度。但也要在 腹腔镜下分离卵管周围粘连后方可进行。

（二）辅助检查 4.腹腔镜下（或联合宫腔镜）行输卵管通液（含色素） 可以检查宫腔内病变，又可检查输卵管通畅情况。检查同时，又可以治疗。尽管仍有因输卵管痉挛引起的假性阻塞（12.5%），但迄今为止，腹腔镜下检查与治疗仍被认为是检测输卵管通畅的金标准。 应用原则： 从简单到复杂 怀疑结核时可首选HSG 如遇到以下情况，应选择腹腔镜（或联合宫腔镜）检查： 年龄≥35岁；不育时间长；反复多次通液或造影均显示输卵管不通或通而不畅；怀疑有输卵管积水。 做以上检查时，应首先明确男方精液是否正常，女方是否有排卵；在做以上检查诊疗后，指导排卵期同房（或诱导排卵），争取半年内怀孕。

三、种植过程异常 （一）病因 1.子宫畸形 幼稚子宫、单角子宫、双角子宫、子宫纵隔、阴道斜隔、 阴道横隔。 2.子宫肌瘤、腺肌症、腺肌瘤 3.子宫内膜息肉、炎症、结核、粘连。 内膜组织相与月经同期不同步，相差大于2天为异常。

（二）辅助检查 性激素 B超 宫腔镜：粘膜下肌瘤；宫腔粘连；子宫畸形； 子宫内膜增生；息肉。 腹腔镜：盆腔炎症、粘连；子宫内膜异位症 子宫畸形、卵巢囊肿；多囊卵巢； 输卵管病变。

四、精液分析 禁欲三天，手淫取精，20～40摄氏度环境下1小时内送检 正常标准：量：2ml以上 液化＜60′ 活动力（60′内）a＞25%或a+b＞50%(否则为弱精症) 形态30%以上为正常形态（如正常形态＜15%为精子畸形） 存活率＞75% Wbc＜ 1×10⁶ /ml 性交试验不能代替精液检查。性交试验只反应宫颈管的容受力及精子穿透力。 颈管精子数（高倍视野下） 妊娠 ＞20 72% 11～20 52% 6～10 25% 宫颈糜烂及颈管炎会影响结果。如精液正常而性交实验多次阴性，可能有免疫性不孕。某些阴道炎、及阴道PH的改变也会对精子造成影响。

总之，不育的原因就是: 1.排卵障碍：不能产生正常的卵。 2.精子异常： 男方不能产生足够量和活动能力正常的成熟精子。 3.生殖道异常：不能正常运送卵子、精子、和受精卵。 4.种植过程异常： 受精卵早期发育缺陷；子宫内膜对胚胎容受性差。 5.受精的条件是： 正常的卵子、正常的精子、正常生殖道。不育是单因素或多因素的原因，必须男女双方同时检查，治疗也必须男女双方配合。

不育症的治疗 药物 手术 辅助生育技术

药 物 常用促排卵药物： 克罗米芬(CC)；　他莫昔芬；来曲唑；绒促性素(HCG)； 尿促性素(HMG)； FSH(尿提取；基因重组)；GnRH及类似物（如LHRH）； 黄体酮； 溴隐亭； 以及中医中药治疗。

促排卵治疗包括两个层面的治疗 诱导排卵（ovulation induction，OI）： 以诱导单个卵泡或少数卵泡发育为目的，一般用于有排卵障碍的患者 控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）： 多见于IVF-ET的治疗中，患者多有正常的排卵功能，在可控制的范围内以药物诱导多个卵泡的发育和成熟

克罗米酚诱导排卵 克罗米酚是非固醇类激素类似物，抗雌激素作用，弱雌激素作用. 优点: 简便价廉有效安全 多胎妊娠和卵巢过度刺激的风险低 副作用: 血管舒缩症状 偶有视觉模糊或闪光点 影响宫颈粘液的质量和子宫内膜形态 LUFS发生率高

克罗米酚治疗时注意事项 纠正内分泌异常后用药：高雄激素、高泌乳素 推荐从低剂量开始 观察有无排卵：B超、BBT、孕酮测定 注意内膜及宫颈粘液情况 连续用药不宜超过 12 个周期 克罗米酚用药情况分析 无反应 20% 排卵但未怀孕 45% 排卵并怀孕 33%

` 克罗米酚成功率主要表现在前 3 个周期 3个cycle无反应的患者 推荐使用Gn 周期数 • 7个周期后未怀孕 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 1 2 3 4 5 6 7 8 10 怀孕 周期数 ` 3个cycle无反应的患者 推荐使用Gn • 7个周期后未怀孕 • 前3周期怀孕率为75％

克罗米酚联合用药 CC+Gn（FSH/HMG）： CC 50mg/d，共5日，然后每日肌内注射FSH/HMG 75IU，待卵泡成熟时再用hCG诱发排卵。 CC+hCG： 适用于单用CC后卵泡发育良好，但不能自发排卵者。待卵泡成熟时使用hCG 5000IU，肌肉注射。

克罗米酚联合用药 CC+雌激素： CC应用后宫颈粘液少而稠或子宫内膜薄者，可在卵泡中、晚期酌情加服适量的天然雌二醇（1-2mg/d）。 高PRL时，抑制高PRL CC+皮质激素类： 抑制肾上腺来源的雄激素

促性腺激素 (Gonadotropin, Gn) 卵泡刺激素 尿源性（hMG、uFSH） 基因重组人促卵泡素（rFSH） 黄体生成素 (Luteinizing, LH) 人绒毛膜促性腺激素 (hCG

Gn 应用适应证 内源性低促性腺激素和低雌激素患者 无排卵且应用克罗米酚无效 不明原因不孕者 需要人工辅助受孕的患者

Gn 的生物学作用 FSH/HMG： 对卵泡募集和生长有增强作用，卵泡期应用刺激卵泡的生长和成熟；促进颗粒细胞内的芳香化酶的活性，使雄激素转化为雌激素，增加雌激素水平促进子宫内膜的增殖。 LH： 促进卵泡成熟，触发排卵、促进并维持黄体功能 hCG： 在结构和功能上都与 LH 相似。大剂量：卵泡成熟时应用，形成 LH 峰，促使卵母细胞成熟，诱发排卵；低剂量：黄体期应用，支持黄体功能

Gn 刺激卵巢 有效性 排卵率大于80% 妊娠率可达每周期10-40% 6个月累积妊娠率可达91% 缺点 药物价格昂贵 风险（OHSS/多胎） 用药前应全面检查不育原因的检查，最好行子宫碘油造影或腹腔镜除外输卵管因素

诱导排卵（OI）目的 获得单卵泡发育而不是许多大卵泡发育 避免 OHSS 和多胎妊娠的发生 增加妊娠率

Gn 诱导排卵流程 评价卵巢功能：D2-3取血查激素水平和基础卵泡数 决定FSH的起始剂量 给药5-7天开始B超监测 根据卵泡发育情况增加或减少FSH的用量当卵泡达到15mm时停用Gn1-3天，当有一个卵泡直径≥18mm时可给HCG5000-10000IU 若出现3个以上直径≥16mm和/或5个直径≥11mm的卵泡，建议取消IUI治疗周期,或穿刺卵泡或转IVF

hCG 诱发排卵的时机 超声监测 一个卵泡直径≥ 18mm ； 血浆中E2 250-500pg/ml； 考虑子宫内膜因素，内膜≥8mm； 尿LH＞30IU/L时，48小时内排卵将发生。

促排卵治疗的并发症- OHSS 卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrom，OHSS）是由于患者对外源性促性腺激素高反应造成，发生在超排卵后黄体阶段或妊娠早期的一种严重并发症。 可引起血液浓缩，腹水、胸水、少尿、肝肾功能损害、血栓形成，成人呼吸窘迫综合征，甚至危及生命。

OHSS 特征 卵巢体积增大 毛细血管通透性增加 病理生理改变 体液从血管内大量渗出，导致胸腹水形 成 血液浓缩，电解质紊乱 体液从血管内大量渗出，导致胸腹水形 成 血液浓缩，电解质紊乱 肝肾功能受损及血栓形成

OHSS-国内外资料报道 OHSS总体发生率约为23.3%，重度OHSS低于2%；受孕周期发生率为非孕周期的4倍 急性动脉血栓导致眼角膜内出血，继发多发性脑梗 十二指肠穿孔 急性呼吸窘迫综合症 肺水肿死亡（2000年，Shuho报道） 脑梗及腹腔内出血 下肢深静脉血栓 上消化道大出血

OHSS-高危因素 年轻，年龄<35岁 身材瘦小 患有多囊卵巢综合症 既往发生过OHSS 促排卵药物 HMG>FSH>CC 用GnRH-a刺激周期 黄体期补充hCG 妊娠周期

OHSS-分度 Golan分类法： 1．轻度：腹胀，恶心、呕吐或腹泻，卵巢增大直径5-10cm。 2．中度：轻度症状加B超发现腹水，卵巢增大直径大于10cm。 3．重度：中度症状加临床腹水征和/或胸水或呼吸困难。前述症状伴血浓缩、血粘稠度增加、血容量减少、肾灌注减少、少尿。卵巢增大直径大于12cm。

OHSS-预防 减少Gn用量，缩短用药时间 减少诱发排卵的hCG用量 减少外源性hCG及内源性hCG：黄体期加用黄体酮支持黄体，不用hCG。诱导排卵时不用hCG而用GnRH-a药物，如达菲林0.05mg-0.1mg 终止继续促排卵治疗

OHSS-治疗 是一种自限性疾病 轻、中度患者，应注意休息，多饮淡盐水，观察病情发展。 重度患者需住院治疗。 主要目的是补充血容量，防止血液浓缩。

OHSS-治疗 监护内容：腹围、体重、记出入量。查血尿常规、凝血功能、肝肾功能、电解质。检查有无胸腔积液，必要时血气分析。 支持治疗：纠正血液浓缩，可用晶体溶液如生理盐水、葡萄糖，但不用林格液，因其中含K离子。每日补液量1500-3000ml。少尿时多巴胺3-5ug/Kg.min，扩张肾静脉，增加肾血流。慎用或不用利尿剂，以防血液浓缩。

OHSS-治疗 如有大量腹水，丢失白蛋白较多（每100ml腹水中约含蛋白4-5g），需补充胶体溶液如白蛋白、低分子右旋糖酐、人冻干血浆等，以白蛋白作用效果最佳。 穿刺放胸腹水的指征：腹胀造成严重的腹部不适或疼痛；肺部受累（持续的呼吸急促，氧分压降低，胸水）；肾脏受累，对补液反应不够（持续的少尿，血肌酐升高，肌酐清除率下降）。禁忌症：血容量不足或可疑血腹。

OHSS-治疗 静脉补液 白蛋白 20-40g 低右 500ml 5%NS 500-1000ml Vc 3.0g 5%GS 250ml 肝太乐 400mg

OHSS-治疗 放腹水，最多可达4000～5000ml。术后腹部压砂袋，必要时予抗生素预防感染。放胸水，最多可达2000ml。 其他治疗：吲哚美辛具有对抗前列腺素的作用，可以减少液体渗出。肝素1000iu静脉，可以防止血栓形成，一般仅在出现血栓时应用。

OHSS-预后 未妊娠，症状会自然缓解 妊娠，症状可持续6周左右，通常不需终止妊娠 流产，症状会缓解 蛋白质的丢失将需较长时间才能恢复

手 术 （腔腔镜下或开腹）阴道、子宫、输卵管、卵巢、盆腔子宫内膜异位症的手术，pcos的手术。

辅助生育技术 人工授精，包括AID(artificial insemination by donor) 体外受精与胚胎移植（in vitro fertilization and embryo trasfer IVF-ET） 卵细胞内单精子注射（intro-cytoplasmic sperm injection ,ICSI）

复发性流产主动免疫治疗 连续3次或3次以上自然流产称为复发性流产。研究表明，再次流产的概率随着既往流产次数的增加而增加。发生过两次自然流产后，再次自然流产的风险约为35%。因此，近年来，大多数学者倾向于将连续发生2次或2次以上的自然流者称为复发性流产（Recurrent spontaneous abortion RSA）目前在RSA人群中，大约有50%的人群能找出流产的原因.

流 产 的 原 因 一、遗传的原因 需查夫妻双方的染色体 二、生殖器管疾病 生殖系统发育异常 、宫颈机能不全 、子宫 肌瘤、子宫内膜损伤或粘连 。 B超、影像学、宫腹腔镜。 三、内分泌问题 PCOS、黄体功能不全、糖尿 病、甲亢或甲減、PRL↑、相应化验检查。

四、血栓性疾病 1、抗磷脂综合征（Antiphospholipid syndrome.APS）是一种自身免疫疾病，可导致血栓形成。 临床标准——①病理证实的，影像学表现的或既往发生过的小动静脉栓塞 ②病理妊娠史——三次或三次以上的无原因的自然流产史，不明原因的胎死宫内（≥10周）；先兆子痫或严重的胎盘功能不全。 实验室标准：抗磷脂抗体 （包括 狼疮抗凝抗体及抗心磷脂抗体 ） 及抗β2糖蛋白抗体 确诊APS:至少同时存在一项临床标准和一项实验室标准 2、遗传易栓症 3、其他血液系统异常 由于叶酸和B12缺少引起的高半胱氨酸血症（叶酸及B12可提高对维生素B6有抵抗的反应性---维生素B6可以治疗高半胱氨酸学症，）遗传性高同型高半胱氨酸血症，在RSA中显著高于正常人群。

五、感染 阴道炎 宫颈炎 及其他病原体感染性疾病 白带 CT UU Mhu TORCH(优生八项) 六、血型 ABO Rh 及抗体 七、男方精液异常的重要性尚未确定 八、烟酒毒物 放射或不良的生活方式可 增加流产率

九、免疫因素 约50%的RSA患者未能发现明确的病因。因此，关于RSA病因的探讨就成为生殖免疫学的焦点问题。 胚胎是半异己的免疫移植物。正常孕妇血中存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性抗体→封闭了母体淋巴细胞对滋养细胞的细胞毒作用。 RSA的患者88%封闭抗体（一）正常孕妇仅23%（一） 对RSA患者淋巴细胞的主动免疫治疗，可明显地改善RSA的妊娠结局。

治疗方法 其方法是用丈夫的新鲜淋巴细胞给妻子进行皮内注射，刺激妻子免疫系统，使其产生封闭抗体，（抗配偶淋巴细胞的抗体）。当妻子再次妊娠时，这些封闭抗体就能识别胚胎上来自丈夫的抗原，抗原抗体结合产生封闭作用，保护胚胎不被母体排斥，使胚胎得以正常生长发育。

△免疫治疗适应症 1、原因不明的早期复发性流产或胎停育（小于12孕周） 2、女方年龄偏大（＞35岁），前次妊娠有流产史，本次妊娠的免疫补救

△绝对禁忌症 1、丈夫有各种传染病，尤其是肝炎、梅毒、艾滋病。 2、女方为严重的过敏体质，如哮喘、血清病、过敏性荨麻疹或对庆大霉素过敏。

△相对禁忌症 1、RSA已找到明确病因 2、死胎、畸胎、中晚期流产 3、遗传异常（染色体，基因） 4、女方生殖系统发育异常 5、女方对接种过敏（局部反应强烈） 6、女方患急性病，严重慢性病，慢性病的急性发病期，感冒和发热者。

△治疗前准备 1、夫妻双方要查感筛八项（乙肝两对半、丙肝、梅毒、艾滋病） 肝肾功能，血尿常规。 抽血前一日丈夫要清淡饮食、禁酒，抽血当日要禁食，适当饮水，无禁忌症者可进入免疫治疗。 2、每周三进行免疫治疗，夫妻双方上午9点前来院。

谢谢大家！