北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 魏来 北京 100044 010－68314422－5730 w9246_cn@sina.com 肝硬化治疗的一些进展与共识 北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 魏来 北京 100044 010－68314422－5730 w9246_cn@sina.com

绪言 肝硬化的病因学 肝硬化的自然史 肝硬化及其并发症的治疗

绪 言 肝硬化 由于各种原因作用于肝脏，引起弥漫性肝细胞变性坏死，网状支架塌陷，结缔组织增生、降解失衡，形成纤维间隔，最终导致原有肝小叶结构破坏、形成假小叶。

绪 言 肝硬化 正常肝脏 CV Fibrosis Regenerating Nodule PT

绪言 临床上主要表现为肝功能损害和门脉高压症及其所导致的门－腔静脉分流。

肝硬化的病因学 已确定的肝硬化病因 未证实的病因 病因不明或暂时未能明确

已确定的肝硬化病因 病因学 感染性因素 酒精 自身免疫性肝炎 代谢障碍与代谢性疾病、遗传性疾病 病毒感染：乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎， 巨细胞病毒 血吸虫病 弓形体病 棘球绦虫病 梅毒 酒精 自身免疫性肝炎 代谢障碍与代谢性疾病、遗传性疾病 慢性肝炎病毒感染，特别是慢性乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染和嗜酒是全球范围内最常见的病因，

病因学 糖原累积病 胆道疾病 非酒精性脂肪肝 药物和毒物 静脉流出道阻塞 肉瘤样病 空回肠短路

未证实的病因 病因学 真菌毒素 营养不良 肥胖 糖尿病 移植物抗宿主病

病因不明或暂时未能明确 病因学 主要为隐原性肝硬化和印度儿童肝硬化； 约占10％-25％； 在我国，隐原性肝硬化主要由HBV所导致的，但由于免疫低下或病毒变异而使临床常用的检测指标阴性，应该进行HBVDNA的检测或者肝组织中HBV基因或特异性抗原的检测； 西方国家隐原性肝硬化常常由酒精所引起； 近年来的一些研究发现非酒精性脂肪肝所导致的肝硬化在早期往往被诊断为隐原性肝硬化。

肝硬化的自然史 慢性乙型肝炎的自然病程 HBeAg阳性的 CHB 肝硬化 失代偿性肝病 死亡 肝细胞肝癌 (HCC) 因为我国肝硬化的主要病因是HBV感染，所以，该部分主要介绍HBV感染后肝硬化的自然史。 慢性乙型肝炎的自然病程

自然史 肝硬化的发生 肝癌的发生 肝硬化的预后

肝硬化的发生 自然史 慢性HBV感染进展到肝硬化的情况因种族、血清免疫学特征以及临床表现不同而不同。 对未治疗慢性乙型肝炎病人的长期研究表明，肝硬化的发生率为2－5/100人年。 由慢性乙型肝炎进展到肝硬化的5年累计发生率为8－20％间。 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，发生率为8－10/100人年。

自然史 临床发现肝硬化患者的平均年龄为41~52岁。 男性显著高于女性，男女之比为2.2~18。 代偿性肝硬化进展隐匿，大约仅有24％的病人临床表现显著。

自然史 各种病因肝硬化病人的临床表现和生活质量 症状和生活质量 发生频率 乏力、工作效率减退 60 ~ 80 消化不良，腹胀 50 ~ 70 脾脏肿大 50 ~ 75 疲惫。睡眠障碍，激动 50 性欲减退、丧失 25 ~ 70 食欲减退，消瘦 30 ~ 40 出血倾向 10 ~ 20 黄疸，瘙痒，腹水，水肿 晚期表现

亚洲和欧洲的HBV感染者肝硬化失代偿发生率 自然史 亚洲和欧洲的HBV感染者肝硬化失代偿发生率 失代偿发生率 5年累计失代偿发生率 亚洲 4/100人年 20％ 欧洲 3.3/100人年 16％

肝硬化失代偿初期阶段表现 自然史 失代偿表现 发生率 腹水 49％ 食道静脉曲张出血 9％ 黄疸 12％ 约30％的患者可能出现2个以上的失代偿表现。

肝癌的发生 自然史 宿主因素 病毒因素 一些其它环境因素 酒精、合并HCV或丁型肝炎病毒（HDV）感染增加了肝癌发生的危险性 男性感染者发生率高于女性的3到6倍 病毒因素 一些其它环境因素 酒精、合并HCV或丁型肝炎病毒（HDV）感染增加了肝癌发生的危险性 男性感染者发生率高于女性的3到6倍。酒精、合并HCV或丁型肝炎病毒（HDV）感染增加了肝癌发生的危险性

病毒因素 自然史 病毒复制状态不同人群肝癌发生率 5年累计肝癌发生率 9％ HBeAg阳性 14％ HBeAg阴性/HBVDNA阳性 8％ 约30％的患者可能出现2个以上的失代偿表现。

肝癌发生率 自然史 肝癌发生率 0.1/100人年 慢性HBsAg携带者 1/100人年 无肝硬化、未经治疗 的慢性乙型肝炎 亚洲代偿性未治疗 乙型肝炎肝硬化 3－8/100人年 约30％的患者可能出现2个以上的失代偿表现。

肝硬化的预后 自然史 5年存活率 代偿性乙型肝炎肝硬化 80－86％ 失代偿乙型肝炎肝硬化 14－28％ 腹水 38％ 1个以上的并发症 23％

肝硬化死亡原因 自然史 死亡率（％） 肝功能衰竭 27.2 胃肠道出血 19.2 肝癌 14.5 感染 7.3 脑血管病 5.5 其他疾病 9.1 原因不明 17.3

肝硬化及其并发症的治疗 早期明确诊断有助于针对病因治疗，加强支持治疗和一般治疗，阻断肝纤维化的进展，促进病情缓解，延长代偿期； 失代偿患者的治疗主要是对症治疗，抢救并发症； 有门静脉高压症和晚期患者慎重选择适应症和时机进行手术治疗。

治疗 一般监测和处理 抗病毒治疗 腹水 上消化道出血 继发感染 肝性脑病 肝肾综合征 原发性肝癌

治疗 一般监测和处理 避免肝功能的进一步损伤 疾病监测

避免肝功能的进一步损伤 治疗 禁酒 避免过度劳累 避免潜在的肝毒性药物 避免应用阿司匹林和非类固醇抗炎药 避免重叠感染 育龄期女性发生肝硬化应避免妊娠

疾病监测 治疗 每3－6个月根据实验室和临床指标监测疾病的严重。 所有肝硬化患者都应该每2年1次采用内镜监测食道和胃底静脉曲张 对于由HBV所导致的肝硬化，在抗病毒治疗时应每3-6个月监测HBV DNA和HBeAg； 对于代偿性的丙型肝炎肝硬化，应用聚乙二醇干扰素治疗前应该检测病毒的基因型，在治疗期间，特别是最初12周监测HCVRNA的水平和动态变化。 对肝癌发生的监测 每6个月检测血清AFP水平和肝脏超声。

治疗 抗病毒治疗 对于乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化可以采用相应的抗病毒治疗，有助于延长代偿期；发生失代偿后，拉米夫定治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化可以显著改善生活质量。 肝硬化患者的抗病毒治疗是近10年，尤其是近5年来肝硬化治疗中最重要的进展。

治疗 干扰素 拉米夫定 阿德福韦 抗病毒治疗 是关键！

干扰素 治疗 在慢性乙型肝炎中，干扰素对于包括代偿性肝硬化在内的部分患者有效而且安全。 总的反应率仍较低，仅仅20－30％。 长期随访研究表明干扰素持续反应者可以获得显著的组织学改善，降低失代偿的危险性。 与未治疗者或无反应者相比，肝癌的发生率降低并且存活率增加。 总的反应率仍较低，仅仅20－30％。 即使低剂量的干扰素也可能诱发肝硬化患者致命性的肝炎活动和感染并发症。 干扰素在临床明确肝硬化患者是禁忌使用的。

治疗 慢性乙型肝炎IFN治疗的远期疗效 IFN (n＝67） 安慰剂 （n=34) 血清转换 42％ 24％ 发生HCC 1.5％ 12％ 存活率（10年） 98％ 57％

聚乙二醇干扰素α-2a对于丙型肝炎肝硬化不仅可以获得较高的病毒和生物化学应答，而且，可以获得显著的组织学改善。 治疗 在慢性丙型肝炎中干扰素的疗效 聚乙二醇干扰素α-2a对于丙型肝炎肝硬化不仅可以获得较高的病毒和生物化学应答，而且，可以获得显著的组织学改善。 干扰素尤其是聚乙二醇干扰素对于代偿性肝硬化的效果是确切的

拉米夫定 治疗 与干扰素相比，拉米夫定更适合乙型肝炎肝硬化的治疗 拉米夫定可以有效抑制HBV复制，使90％的治疗者血清HBV DNA水平降至杂交检测水平以下。 能获得显著的血清学反应和组织学改善。 除了发生耐药性突变者，很少出现肝炎的波动。 与干扰素相比，拉米夫定更适合乙型肝炎肝硬化的治疗

治疗 接受拉米夫定治疗的乙型肝炎失代偿性肝硬化患者 可以显著降低Child-Pugh评分 血ALT水平和胆红素水平 升高白蛋白水平 显著降低住院率和并发症的发生率 有些等待肝移植的患者因为肝功能的显著改善而退出肝移植的等待。 耐药突变为7－21％ 患者的存活率为83－100％。

失代偿性乙型肝炎肝硬化拉米夫定治疗的临床结果 研究方法和来源 非对照，开放 美国 印度 加拿大 北美 对照，开放 例数 13 18 35 77 23 162 Child B/C(%) 0/100 78/22 28/72 NA 随访 (月) 15 18 19 26 13 10 YMDD变异 (％) 7 17 13 21 10 11 存活 (％) 100 70 96 83 移植 (％) 15 20 61 35 56

生存率（％） 100 80 60 40 20 1 2 3 4 5 年 代偿性乙型肝炎肝硬化（N＝77） 拉米夫定治疗（N＝27） 1 2 3 4 5 年

治疗前的血清胆红素水平，血清肌酐水平以及高水平HBVDNA 与拉米夫定治疗6个月内的死亡率有关 对于那些无法进行肝移植的患者，还可以预测哪些患者可应用拉米夫定，从而改善生活质量，延长生存期，降低住院率。

大多数学者认为一旦开始应用，即使临床出现显著改善或者进行肝移植，拉米夫定也应该继续使用下去。 治疗 为有效抑制病毒复制，防止病毒反跳 大多数学者认为一旦开始应用，即使临床出现显著改善或者进行肝移植，拉米夫定也应该继续使用下去。 而对于等待肝移植的患者，除非已经获得持续的改善并且制定了可行详细的监测方案，否则仍应进行肝移植。 目前，失代偿性乙型肝炎肝硬化使用拉米夫定的最佳疗程还不清楚，

失代偿性肝硬化的拉米夫定治疗 失代偿性肝硬化属肝病晚期，预后差 如果有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞坏死和炎症，应用核苷类抗病毒药抑制病毒复制，是一种较为有效的治疗措施 使用拉米夫定前应告知患者该治疗的长期 在治疗过程中加强定期监测

阿德福韦 治疗 拉米夫定抵抗和失代偿性乙型肝炎肝硬化患者研究显示 在该变化的机制明确之前，阿德福韦不适合作为失代偿性肝硬化的一线药物。 大多数患者的HBV DNA降低3-4个指数单位，肝功能稳定或显著改善。 但28％的失代偿性肝硬化患者在48周治疗后出血清肌酐水平上升至0.5mg/dL以上， 因为缺乏对照组，还不能明确肌酐水平的升高是与阿德福韦使用有关还是与肝脏本身的疾病有关。 在该变化的机制明确之前，阿德福韦不适合作为失代偿性肝硬化的一线药物。

治疗 腹水 腹水的形成及持续时间的长短与肝功能损害的程度密切相关，所以，针对腹水的各种治疗方法都应该建立在改善肝功能的基础上，特别是对肝炎肝硬化患者。

治疗 腹水的分析 对利尿剂敏感的腹水治疗 顽固性腹水的治疗

腹水的分析 治疗 应常规检查腹水的白细胞计数和分类 计算血清-腹水白蛋白梯度可以判断门静脉高压的存在情况（准确性97％） 测定其总蛋白和白蛋白浓度，测定采集腹水同时的血清白蛋白水平。 因为腹水中多形核白细胞≥250/mm3时，80％细菌培养阳性，所以，对该部分患者应进行腹水培养。 计算血清-腹水白蛋白梯度可以判断门静脉高压的存在情况（准确性97％） 当血清白蛋白－腹水白蛋白≥1.1g/dL， 表示有门静脉高压存在。 结果<1.1g/dL， 则门静脉高压可能不存在。

治疗 对利尿剂敏感的腹水治疗 非利尿剂治疗 利尿剂治疗 大剂量穿刺放液 肝移植

非利尿剂治疗 治疗 患者并不需要严格的卧床休息和限制水的摄入。 当血清钠低于120mmol/L时表示肾脏游离水清除率降低，这时应该将饮食中的钠摄入量限制在88mmol/日，并测量尿钠排泄量，直至尿钠排泄量增加到78mmol/日以上（即应该大于摄入的88mmol/日－非尿丧失的10mmol/日）。

利尿剂治疗 治疗  螺内脂200mg 或螺内脂和速尿5：2增加 螺内脂100mg 或螺内脂100mg+速尿40mg。 调整剂量 增加剂量 反应好 调整剂量 反应差 增加剂量 顽固性腹水

治疗 如果水储留较轻，可能单用螺内脂治疗即可取得良 好的效果，比单用速尿有效。 缺点： 患者有水肿时，对于每日体重的减轻没有限制。 可能并发高血钾和男子乳腺发育 起效慢 有实质性肾脏疾病时，对螺内脂的耐受性可能减低。 患者有水肿时，对于每日体重的减轻没有限制。 在水肿消退后，每日体重减轻的最大值应在0.5kg左 右，以免有效血容量降低而引起肾脏灌注不足，引 起氮脂血症。

顽固性腹水 在利尿剂使用的情况下，体重不减轻 或体重减轻不明显，尿钠排泄量不足 （小于78mmol/天），考虑为顽固性腹水。 肝硬化腹水患者中，大约10%发生顽固性腹水。

顽固性腹水的治疗 治疗        顽固性腹水 治疗性放腹水 4－6L 6L 白蛋白静滴（6－8g/L) 限盐＋利尿剂 无反应    经颈静脉－肝内门体分流术 6L 6L 腹膜-静脉分流术 肝移植术

治疗 补充白蛋白对腹腔穿刺放腹水后并发症发生的影响 补充白蛋白 (n = 52) 未补充白蛋白 ( n = 53) P 肾脏并发症 6 6 < 0.05 低钠血症 1 9 脑病 3 严重感染 4 腹水完全消除 50 48 再住院 29 36  

治疗 上消化道出血 补充失血量、止血 迅速恢复有效循环血容量 去除病因 治疗原则

治疗 一般治疗 补充血容量 止血 再出血评估

一般治疗 治疗 卧床休息，观察皮肤温度和神志，准确记录血压、脉搏、出血量、尿量 大出血需要禁食至出血停止，少量出血可以进食流食。 大出血可以适当使用镇静剂。

补充血容量 治疗 当血红蛋白低于80g/L，收缩压低于12kPa时可以输入新鲜血，避免库血诱发肝性脑病。 对于门静脉高压患者，为防止再出血，一般输入出血量的2/3或3/4。

治疗 止血 胃内降温止血 抑制胃酸分泌 质子泵阻断剂 生长抑素或类似物 加压素 内镜下止血 三腔管压迫止血 介入止血或外科治疗

治疗 治疗急性食管静脉曲张出血的药物 药物 剂量和适用类型 生长抑素 250ug/h静脉内注射，最多5天以上 奥曲肽 甘氨酸加压素 1－2mg一次注射，然后每小时4－6次，48小时以上，再用10mg硝酸甘油膏药(24h后使用） 血管加压素＋硝酸盐 20E 15min以上， 然后0.4E/min静脉注射，直到出血停止，最多12h 10mg，24h后使用硝酸甘油膏制剂

门脉高压时静脉曲张出血复发性出血的风险和出血致死率的评估 治疗 再出血评估 门脉高压时静脉曲张出血复发性出血的风险和出血致死率的评估 风险低 高风险 病史 出血间隔时间长 戒酒 早期出血量少，耐受好 出血间隔时间短 嗜酒 首次大量出血且出血耐受性差 （肝性脑病、肾功能不全、黄疸） 肝功能 Child－A，B Child－C 静脉曲张形态 Ⅰ、Ⅱ度静脉曲张 仅食管静脉曲张 无红斑 Ⅲ、Ⅳ度静脉曲张 胃底静脉曲张 有红斑

第一次食管静脉曲张出血后2年存活率与Child分级关系 治疗 第一次食管静脉曲张出血后2年存活率与Child分级关系 Child 存活率（％） 1个月 1年 2年 A 85 76 65 B 75 52 39 C 35 23

治疗 食管静脉曲张出血的自然病程 观察期限 60 ～ 72 小时 病例数 179 观察期间出血 47（27％） 观察期间死于出血 27（57％）

继发感染 治疗 原因： 免疫缺陷：RES－急性期蛋白 粒细胞 渗透性增加 肠粘膜和支气管上皮 结果： 47%的肝硬化病人在入院时已有感染（对照组仅为2％ ～ 11％） － 自发性细菌性腹膜炎 － 泌尿道感染 － 支气管感染

治疗 自发性腹膜炎的病原菌 革兰氏阴性细菌 大肠杆菌 阴沟肠杆菌 肺炎克雷伯杆菌 革兰氏阳性细菌 粪肠球菌 表皮葡萄球菌

自发性腹膜炎的治疗 治疗         腹水中多形核白细胞数0.25×109/L 多形核细胞数0.25×109/L 培养阳性  症状 无症状 SBF治疗   不治疗 腹水穿刺检查 5－7天后腹水穿刺检查  多形核细胞减少到   0.25×109/L  0.25×109/L   继续治疗至 0.25×109/L 治疗有效 改口服抗生素

继发感染的治疗 治疗 头孢噻肟单独用药的临床治愈率较高且二重感染的发生率明显降低，其它第三代头孢菌素也可获得类似疗效。 β内酰胺酶抑制剂与青霉素或头孢菌素合用可以增加疗效，如氨卞西林加舒巴坦或阿莫西林加克拉维酸可以获得较好的临床疗效。 喹诺酮类药物抗菌谱广，耐受性好，在治疗SBP中畅作为首选药物。 若患者对β内酰胺酶类过敏，可以考虑喹诺酮类静脉用药。 但在原用喹诺酮类预防性用药过程中发生SBP者，主张使用第三代头孢菌素。

治疗 除非发生败血症，一般不需要联合用药，初期治疗也不需要联合抗厌氧菌药物。 抗菌治疗的疗程一般为3周，最短1周。但有些治疗指南认为5天疗程与10天疗程同样有效。

肝硬化腹水患者需要进行口腔科操作治疗或者内镜检查者。 喹诺酮类药物预防用药的指征 失代偿性肝硬化腹水患者曾有SBP史 肝硬化腹水合并静脉曲张出血者 肝硬化腹水总蛋白低于1克/dL 肝硬化腹水患者需要进行口腔科操作治疗或者内镜检查者。

治疗 肝性脑病 肝性脑病是严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病症，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。

治疗 肝性脑病发病机制 BRAIN Porta systemic LIVER shunts Toxic N2 metabolites From Intestines Porta systemic shunts

 治疗   急性HE 明确和治疗诱发原因 开始急性HE的经验治疗 （限制蛋白质、乳果糖，供给热量） 乳果糖治疗是否适宜 HE持续 是 调整剂量（乳果糖） 万古霉素加果糖 调整抗生素：甲硝哒唑，巴龙霉素 肝移植术？   

治疗     HE持续 用植物蛋白质替代动物蛋白质 不实用/不耐受（或无效) 试用特殊饮食（富支链氨基酸）） 无效 调整剂量（乳果糖） 门体分流（大的）可否用 外科方法（介入）闭合？

治疗 肝肾综合症 临床诊断依据 实验室检查依据 治疗

临床诊断依据 治疗 有严重的肝脏疾病； 无原发性肾脏疾病史； 突发少尿、无尿，氮质血症，低钠血症 血压常偏低； 约2/3病人有感染、放腹水、利尿、出血等诱因； 扩容治疗不能使肾功能获得持久的改善； 大剂量利尿剂效果差。

实验室检查依据 治疗 尿Cr/血Cr  30：1 尿钠排泄率/钠滤过率  0.01 尿钠  10mmol/L 血钠 血尿素氮  肾血管造影 肾叶间动脉，弓形动脉有明显串珠状扭曲。

治 疗 治疗 一般治疗:寻找诱因，控制水分摄入; 针对发病机理治疗; 多巴胺或莨菪类扩张肾血管、抑制肾素分泌、改善肾内血流分流、扩容; TIPS增加尿量，减少肾素分泌，改善肾灌注。 针对肾功能障碍的治疗; 保护肝功能。

治疗 原发性肝癌的治疗 根据肿瘤分期、定位、基础疾病、患者的一般情况及其治疗愿望个体化地选择适当的治疗方法。

治疗

谢 谢