自身免疫病筛查、预警 与健康管理 北京协和医院风湿免疫科 李永哲

慢性疾病对国家经济是一场灾难 未来30年将“井喷 吞噬GDP 恶性肿瘤：年新发病310万，年死亡220万 心脑血管病:年死亡300万，高血压﹥2.6亿 糖尿病：﹥1亿 慢性肾病：1-1.2亿 风湿病： ﹥8000万，pSS,SLE,RA,IMDM,OA…. 未来30年将“井喷 吞噬GDP

自身免疫病、风湿病和风湿免疫病 自身免疫病 风湿免疫病 风湿病

自身免疫性疾病（AID） 临床经验积累和实验诊断技术进步,发病率↑ 其总体发病率占世界人口的3% 美国: 5% ~ 8%；中国: 3-4千万 残废—disability 死亡— death 痛苦— discomfort 药物副作用— drug reactions 经济损失— dollar lost

organ-specific autoimmune disease Nervous system Multiple sclerosis Guillain –Bare syndrome Autoimmune thyroiditis Thyrotoxicosis Thyroid Autoimmune hepatitis Primary biliary cirrhosis(PBC) Liver Pancreas Insulin-dependent diabetes mellitus Goodpasture Sydrome Crescentic glomerulonephritis Kidney Pemphigus vulgaris Pemphigus foliaceus Skin Stomach Intestines Atrophic gastritis Ucerative Colitis Coellac Disease Adrenal Addisons’s disease Muscle Myasthenia gravis Blood Heart Dilated cardiomyopathy Chronic myocarditis Ovary Testis Auto-immune infertility Autoimmune hemolytic anemia Idiopathic thrombocytopenic purura

疾病诊断

SARD诊断和分类标准中的自身抗体 疾病 自身抗体 诊断和分类标准 系统性红斑狼疮 ANA, dsDNA, Sm, Ro, La, aCL 1997 ACR classification criteria 干燥综合征 Ro, La, RF, ANA 2012 ACR classification criteria 类风湿关节炎 RF, ACPA 2010 ACR-EULAR classification criteria 系统性硬化症 Centromere, Topo-I, RNAP-III 2013 ACR-EULAR classification criteria 混合性结缔组织病 U1-RNP 1996 diagnostic criteria 未分化结缔组织病 ANA 1997 preliminary classification criteria 抗磷脂综合征 LA, aCL, aβ2GPI 2006 consensus classification criteria ANCA相关血管炎 ANCA, PR3, MPO 2007 consensus classification criteria SARD:系统性自身免疫风湿性疾病 诊断和分类标准中的自身抗体，应作为相应疾病诊断必须检测的项目在临床开展。

自身免疫病筛查、预警 —自身抗体

自身抗体（autoantibidies） 自身抗体:指抗自身细胞内、细胞表面和细胞外抗 原成分的免疫球蛋白 自身免疫应答和AID最重要特征 某些AID伴有特征性自身抗体(谱)

自身抗体临床意义 病情评估 诊断 治疗监测 鉴别诊断 预警、预防 病程转归 个体化医疗 预后判断 自身抗体 临床意义 2017/4/13 DMARDs （改善病情抗风湿药） 11

自身抗体临床意义 抗体 疗 早期诊断 病情评估 诊 疾病分期 预后判断

自身抗体临床价值分类 特异性自身抗体 标记性自身抗体 自身抗体 相关性自身抗体 非特异性自身抗体 生理性自身抗体 预警性自身抗体

风湿免疫病常见自身抗体谱 抗核抗体谱 抗磷脂抗体谱 抗中性粒细胞胞浆抗体谱 类风湿关节炎自身抗体谱 自身免疫性肝病自身抗体谱 2017/4/13 风湿免疫病常见自身抗体谱 抗核抗体谱 抗磷脂抗体谱 抗中性粒细胞胞浆抗体谱 类风湿关节炎自身抗体谱 自身免疫性肝病自身抗体谱 14

2017/4/13 器官特异性自身免疫病自身抗体谱

自身抗体预警价值 疾病前期 病程及预后 疾病预防﹑干预和早期诊断 病程演进过程和特定临床表现

自身抗体预警价值：疾病前期

系统性红斑狼疮(SLE) Lupus doses everything, but not everything is lupus. SLE 自身免疫病典范 发病范围广 临床表现复杂多样 实验室检查异常多见

anti-Sm, antinuclear RNP SLE诊断前后相关自身抗体的产生进程 anti-Sm, antinuclear RNP anti-dsDNA ANA, aPL, anti-Ro, anti-La 疾病预警 SLE任何症状前9.4年可检测到自身抗体 N. Engl. J. Med., 349: 1526 (2003)

原发性干燥综合征（pSS） 一种主要累及外分泌腺体（唾液腺和泪腺为主）慢性炎症性 自身免疫病，最常见自身免疫病之一，临床表现多样 泪腺 Delalande S, et al.Medicine.2004

自身抗体对pSS预警价值 JAMA, 2013, 310(17): 1854-1855

RA患者在临床症状前4.5年检测到抗CCP抗体 Arthritis Rheum. 2004 Feb;50(2):380-6.

Arthritis Rheum., 48: 2741 (2003) Anti-CCP与RA 疾病预警 ~70% 100% ~70% RA发病前anti-CCP阳性率 ~50% 50% ~10% 0% 10 8 6 4 2 RA Arthritis Rheum., 48: 2741 (2003)

PBC患者任何临床症状前10年可检测到AMA 自身抗体预警价值：疾病前期 PBC患者任何临床症状前10年可检测到AMA

自身免疫病预测价值的自身抗体 Ann N Y Acad Sci 2006 Jun; 1069: 322-345.

自身免疫病需要监测的人群 自身免疫性疾病一级亲属 特殊人群 普通人群 双生子 同胞先证者 父母先证者 新生儿 青少年 妊娠妇女 老年人 1型糖尿病 新生儿狼疮：房室传导阻滞 新生儿 青少年 妊娠妇女 老年人 特殊人群 1型糖尿病 RA 肌炎 血栓性疾病：心肌梗塞、脑卒中 其它 普通人群

Arthritis Rheum 2012 Jul; 64(7): 2319-2327. 生理性自身抗体的存在 自身抗体在人群中的分布 Arthritis Rheum 2012 Jul; 64(7): 2319-2327.

自身抗体阳性是否等于自身免疫病 Yes No 自身抗体

自身免疫与自身免疫病 × 自身免疫性疾病 自身抗体阳性

我们的工作

体检人群自身免疫病筛查预警 2012年4月-2015年8月 37622人次

体检自身抗体阳性人群分层处理 疾病 早期 生理性 自身抗体阳性人群153例,14.42% 亚临 床期 96例，3-６月复查 2012年４月27日-５月２１日：健康体检932例结果 自身抗体阳性人群153例,14.42% 生理性 亚临 床期 疾病 早期 96例，3-６月复查 58例，安排就诊（6.2%) 11例确诊AID:pSS3,CTD6,PBC1(1.2%) 4例待诊CTD:CTD3？pSS？1

体检人群中自身抗体的阳性率？ 2012年４月27日-５月２１日：健康体检932例 ANA: 1:80 65例，1:160 23例， ≥1:320 17例 抗ENA抗体：20例阳性 AMA-M2：30例阳性，其中9位肝功能异常，4例中强阳性 抗CCP抗体：623,107,61,28,26（25） 28例ACL阳性：2例双抗体中强阳性

大样本结果 2012年8月3日- 2013年5月14日：健康体检5155例 总体异常945例（18.83%） 安排就诊例数281例（5.45%）

体检中自身抗体检测阳性结果解释 一般无症状：健康人群与处于疾病前期重合 中强度阳性：＞2-3倍正常上限，2个以上滴度 动态监测自身抗体持续阳性或浓度增加 并存多种自身抗体更有预测意义 健康教育：降低心理和经济双重负担 定期随访监测，早期干预措施 “疾病预警”并不等于“疾病诊断” 37

自身抗体健康体检 流程 自身抗体检测结果 中强阳性 多种阳性 特异性抗体阳性 临床医生 自身免疫病（筛选） 密切随访（预警）

自身免疫病体检项目介绍 人群 检测疾病 检测项目 AID一级亲属 常见自身免疫疾病包括：SLE, RA ，1型糖尿病 新生儿人群 ANAs、ANCAs、APLs、RF＆ACPs 、GAD 、M2 、TG/TPO 新生儿人群 1型糖尿病，SLE, SSA ANAs、 GAD 青少年人群 1型糖尿病，SLE, RA ANAs、APLs、RF 、CCP 、 GAD 妊娠人群 1型糖尿病，SLE, APS ANAs、APLs、RF＆CCP、GAD 、TPO 一般人群 1型糖尿病及其它常见自身免疫疾病：SLE, RA ANAs、APLs、RF＆CCP、GAD 、 SMA、M2 、TPO 39

自身抗体对PBC的筛选 PBC分期 胆管 炎期 胆管 增生期 瘢痕期 肝硬 化期 以往多采用LUDWIG 和SCHEUER提出病理分期

自身抗体对PBC的筛选 无症状PBC的诊断 失代偿期 临床期 亚临床期 临床 前期 6年发展为PBC 无症状，但有肝功能异常 患者5年内5% 出 现症状，20年内95%出现症状，中位生存年龄15年 6年发展为PBC

PBC多中心筛查预警研究 表1.第一阶段各中心相关研究数据一览 中心 1 2 3 3' 4 4' 5 6 7 8 北京 13028 464 M2体检人数 M2阳性且ALP>180 U/L M2阳性且ALP轻度升高或正常 AMA单阳性且ALP轻度升高或正常 成功召回3)人数 成功召回3')人数 确诊PBC CRF与血清完整 需完成sp100检测的例数 需完成gp210检测的例数 北京 13028 464 20 是 33 17 上海 6035 98 49 广东 4167 215 贵州 11024 661 小计 34254 1438 52   34 18

自身免疫病预警 —风险基因

疾病遗传风险评估 AID 16 种 表示较高发生风险疾病 表示中度发生风险疾病 表示低发生风险疾病

高>2；中高1.5-2；稍高1-1.5；低<1 疾病名称 个体患病风险 人群患病风险 OR 银屑病 2.47% 0.12% 20.05 多发性硬化症 0.24% 0.01% 16.49 系统性红斑狼疮 0.04% 3.38 1型糖尿病 0.75% 0.4% 1.89 白癜风 2.64% 1.4% 1.88 特发性膜性肾病 1.38% 1.83 原发性胆汁性肝硬化 0.8% 0.44% 1.8 克劳恩氏病 0.11% 0.07% 1.46 溃疡性结肠炎 0.39% 0.3% 1.3 白塞病 1.29% 1.04% 1.25 系统性硬化症 0.03% 1.19 银屑病 风险基因 风险碱基 检测结果 风险提示 OR值 REL C GG + 1.12 RPS26 A AA 1.17 MHC T AG 22.6 IL13 G 1.27 TRAF3IP2 1.7 TNIP1 - 0.63 IL23A 0.67 IL23R 1.13 NOS2 0.84 TNFAIP3 0.82 LCE3D,LCE3A 1.32 Intergenic 0.88 FBXL19,POL3S 0.86 IL12B 0.66 疾病名称 个体患病风险 人群患病风险 OR 膝关节炎 29.01% 25.0% 1.16 炎症性肠病 1.06% 0.96% 1.1 强直性脊柱炎 0.11% 0.1% 类风湿性关节炎 0.34% 1.01 乳糜泻 1.0 原发性硬化性胆管炎 0.13% 0.98 异位性皮炎 14.56% 15.0% 0.97 骨关节炎 8.52% 9.0% 0.95 嗜睡症 0.04% 0.92 IgA肾病 0.93% 0.88 膜性肾病 风险基因 风险碱基 检测结果 风险提示 OR值 PLA2R1 A AG + 2.28  HLA-DQA1  A  GG  +  1.00 高>2；中高1.5-2；稍高1-1.5；低<1

AID基因组学研究 干燥综合征GWAS研究 Nature Genetics GWAS研究 SNP验证 mRNA表达研究 IMM 、MM SLE、SS、RA、PBC 、 SV、BD、PM/DM、SSc、TA IMM 、MM 103: 300 →500 →1000 mRNA表达研究 PBC: Dig Dis Sci. 2012;58:458-64. Clin Exp Med.2014, 14 ( 4 ) : 409-416. Immunol Invest. 2015;44(1):13-22. CFS: J Formos Med Assoc. 2011;110:701-4. IBD : Immunol Invest. 2010;39:16-26. SLE : Chin Med J (Engl). 2009 5;122:2593-7. 基因功能研究 二代测序研究 PBC:IL12A和3个外显子 SLE: RASGRP3内含子 复杂疾病：聚集家系,极端病例 PM/DM,IgG4RD,PBC......

自身免疫病基因组学研究 验证:SNP,mRNA 筛选：GWAS，sequencing 功能： 1. Chin Med J (Engl). 2009 Nov 5;122(21):2593-7. 2. Immunol Invest. 2010; 39(1): 16-26. 3. Tissue Antigens. 2010 Oct; 76(4): 297-300. 4.Hum Immunol. 2011 Mar; 72(3): 249-55. 5.J Formos Med Assoc. 2011 Nov; 110(11): 701-4. 6.Rheumatol Int. 2012 May; 32(5): 1251-5. 7.Lupus. 2012 Apr; 21(5): 502-7. 8.Clin Exp Rheumatol. 2013 Sep-Oct; 31(5): 704-10. 9.J Hum Genet. 2013Jul; 58(7): 475-9. 10.Dig Dis Sci. 2013 Feb; 58(2): 458-64. 11.Nature Genetics.2013 Nov; 45(11): 1361-5. 12.Clin Exp Med. 2014 Nov; 14(4): 409-16. 13.PLoS One. 2014 Oct 22; 9(10): e110044. 14.PLoS One. 2014 Aug 7; 9(8): e102841. 15.Mod Rheumatol. 2014 Sep 2: 1-6. 16.Clin Exp Rheumatol. 2014 Sep-Oct; 32 Suppl 84(4): 20-6. 17.Hum Immunol. 2014 Mar; 75(3): 271-6. 18.Immunol Invest. 2015; 44(1): 13-22. 19.Int J Clin Exp Med. 2015 Feb 15;8(2):2147-55. 20.Immunol Res. 2015 Jun;62(2):153-62. 21.Mod Rheumatol. 2015 Mar;25(2):224-9. 22.PLoS One. 2015 Jul 13;10(7):e0132556. 23.PLoS One. 2015 Jul 15;10(7):e0132704. 24.Clin Rheumatol. 2015 Sep;34(9):1495-501. 25.Clin Exp Rheumatol. 2015 Sep-Oct;33(5):639-46. 26.Clin Exp Rheumatol. 2015 Sep-Oct;33(5):632-8. 27.Int J Rheum Dis. 2015 May 27. [Epub ahead of print] 28.Rheumatol Int. 2015 Aug 1. [Epub ahead of print] 29.Clin Rheumatol. 2015 Aug 29. [Epub ahead of print]

自身免疫病基因组学研究

自身免疫病健康管理

自身免疫病健康管理 早发现：筛查、早期诊断（高风险个体随访） 早治疗：早期合理规范治疗，可控制其发展 饮食调理   营养保健 生活起居 护理 早预防：生活方式，工作方式，工作环境调整 自身免疫病预防剂：乳来源碱性蛋白质组分、乳过氧化物酶和乳铁蛋白作为有效成分→预防IDDM，RA 免疫调节疫苗： 生物制剂：抗CD20抗体

防病与治病接轨

国家重点研发计划重点专项 精准医学研究专项 百万级自然人群国家大型健康队列研究 重大慢性非传染性疾病防控研究专项

That’s all，thank you. 北京协和医院风湿免疫科 李永哲 yongzhelipumch@126.com 谢 谢