通过预认证后药物的变更 尹 华 WHO 药物预认证项目 WHO Prequalification Programme: Training workshop March 2010, Beijing

什么是变更, 为什么 ? 药品的变更：指对已获批准的药品在生产，质控，使用等各 方面的改变 在上市药品的整个生命周期内，药品证书的持由者应对市场 上流通的产品负责： 要求考虑科技的发展，对生产和检测方法进行改进. 如采用更先进的生产设备,采用更灵敏的检查方法 希望改变/改进药物，或使得药物更加安全, 如改进包装材料 适应市场的需求，如扩大生产规模，增加生产车间 其他, 如根据不良反应, 修改说明书

对上市药品的变更可能影响到药品的安全性，有效性 和质量可控性 目前，对通过预认证后药物的任何变更， 都必须经过WHO的批准

提交文件档案前，了解变更规定 帮助更好的归划文件的递交及资料的编排, 如申请不同批量 的生产规模 对于药品研发过程中类似的改变, 可以参照变更的原则提 供相应资料来说明所进行的改变是否会对产品造成负面影 响。 例如:用于生物等效性测定的产品与大生产规模产品生产过程的变化; 采用多个来源的原料药 如果已经递交了申请,资料在审评中,企业需要对产品进行 改变.可以按照变更的指导原则提交补充材料。这不属于药 品变更申请,但技术要求相同。

PQ变更指南 目的在于帮助企业适当的撰写变更申报资料 2007 年1月起开始执行 适用于已经获得WHO预认证资格的多来源制剂（仿制药） WHO预认证后产品的变更指南， 在技术和结构上都参考了 欧洲医药 评价署 (EMEA)“IA 和 IB 类变更提交资料要求的指南”(2003)， 但是 按照 WHO 资格预审具体情况进行了修改 目的在于帮助企业适当的撰写变更申报资料 2007 年1月起开始执行 适用于已经获得WHO预认证资格的多来源制剂（仿制药） 中文译文 http://www.who.int/prequal

PQ变更指南 按照对药物质量潜在的影响，将变更分为三类： 通告 (Notification， 如行政管理方面的变更，对质量基本不产生影响) 较小变更 (Minor change, 对质量有潜在的较小影响) 较大变更 (Major change, 对质量有潜在的较大影响) 某些变动，如改变药品的释放类型，超出了变更的范围，需 要提交新的药品申请

World Health Organization PQ变更指南 2017年9月9日星期六 为了便于将各种变更进行分类，变更指南由4个附件组成 附件 I: 列举较小变更，包括通告（N） 附件Ⅱ: 给出了较大变更的定义，并举例说明 附件Ⅲ: 需要递交新的药品申请的变动 附件IV:关于产品变更稳定性研究的要求

附件I –较小变更（Minor changes) 较小变更中，部分是按字母N归类的，这些变更属于通 告 (Notification) WHO应在3个月内完成审评 提交资料后3个月内没有接到WHO提出异议的通知，则认为变更得到批准 如果所申请的改变不能被认可, WHO应在3个月之内给出审评意见

附件I –较小变更（Minor changes) 每种较小变更以阿拉伯数字编号，并以字母进一步划分出 亚类。 在每种变更项下列有 条件: 只有满足所列的条件 才能确定为此类变更 文件资料: 需要提交的资料

附件I –较小变更（Minor changes) 指出变更的编号/亚类 确认符合条件，必要时提供依据 按要求提交文件 应提交的文件 应满足的条件 29 制剂生产批量的变化 N 1, 4 1, 2, 3, 4 a) 扩大生产批量到预认证批量的10倍 1, 2, 3, 4, 5 b) 减少生产批量到预认证批量的10倍 1, 2, 3, 4, 5, 6 c) 其他情况

需满足的条件 变更不影响产品的重现性和/或一致性 变更仅涉及标准速释口服制剂和非无菌液体制剂 对于生产方法和/或过程控制的改变仅限于那些由于批量改变所必需的方面，如 使用不同容量大小的设备。 具备验证方案；或根据WHO生产工艺的验证指南，按照当前方案，对拟定批量的 至少3批样品成功地进行了生产工艺验证。 变更不应该由生产过程中出现了不希望的结果所致，或出于对产品稳定性的担 忧。 申报方已经按照相关指南对至少一批中试/生产规模的产品进行了有关稳定性的 研究，至少有3个月的稳定性数据。申报方须保证完成这些研究，并且在出现不 符合标准或有潜在的不符合标准的情况时，立即通知WHO （同时提交处理意 见）。

需提交的文件 按照PQIF的格式和结构，替换原文件相关页 批量变化前后至少个一批产品的检验结果的比较。列表比较其分析数据。如审批 机构要求，应提供随后生产的2个完整生产批次的数据，如果药品出现不合格时， 预认证产品的供应商应立即报告WHO（以及处理意见）。 3 预认证的出厂质量标准及或架期质量标准的复印件 4. 三批产品的验证报告，或提交验证方案 5. 给出稳定性研究中使用的批号 6. 固体剂型：提供至少一批改变后产品与3批改变前产品的溶出曲线对比数据；如 审批机构要求，则应能够提供随后2个完整生产批量的溶出度资料，如果溶出度不 合格，应立即告知WHO。

采用表格形式，将“目前的/通过预认证的” 资料与“所提议的变更” 进行对比（一目了然） 变更申请的一般注意事项 必须说明变更的原因/背景 采用表格形式，将“目前的/通过预认证的” 资料与“所提议的变更” 进行对比（一目了然） 按照WHO变更指南中的分类，指出所申请的变更性质

变更申请的一般注意事项 如生产地点、包装材料、辅料等改变, 应相应改变产品说明书/容器标签的内容 某些变更涉及到产品说明书/标签, 则产品说明书也应该相应变更 如生产地点、包装材料、辅料等改变, 应相应改变产品说明书/容器标签的内容 某些变更彼此关联而且无法避免，如检验方法改变并导 致质量标准也需要更改。这种变更可以在同一申请中 递交。 Variations No.35 + 34

条件决定了是否属于某项变更 满足条件时，该变更属于较小变更 如果其中一个条件未满足，则归为较大变更 变更申请的一般注意事项 所需提交的资料超出了较小变更项下文件的要求 必须阐明是否满足了所有的条件

附件I –较小变更（Minor changes) 药品预认证提交变更申请的情况： 某些本质上是个“较小”的变化，由于没有被“列为较小变更”的范围，而归类于“较大变更” 经常申报的一些类型的变更 制剂批量的变化 (No.29) 增加了新的原料药的来源(No.12) 延长制剂的有效期 (No.39) 新增制剂的生产地点 (No.5)

附件 Ⅱ – 较大变更（Major Changes) World Health Organization 2017年9月9日星期六 附件 Ⅱ – 较大变更（Major Changes) 较大变更的定义 超出 较小变更的范围—不能满足所列的条件 也不属于附件Ⅲ中所列需要重新申请的范围 以下是最常见较大变更： 原料药合成工艺的改变 制剂的组分的改变 直接接触药品的包装材料的改变 申请人有责任提交相关资料证明拟实施的变更不会对产品质量造 成负面的影响—这些资料对应于原申请资料中因变更而受影响的部 分（仿制药指导原则）

附件Ⅲ: 需要提交新的申请的变动 原料药的改变 剂型改变 改变或者增加给药途径 采用不同形式的盐或酯, 或是不同的异构体 从速释型转变为控释型，或从控释转变为速释型 从溶液变为用前溶解的粉末剂，反之亦然 改变或者增加给药途径

World Health Organization 附件IV: 产品变更的稳定性研究要求 2017年9月9日星期六 生产企业应该研究所进行的变更是否会对原料药和/或制剂的 某些性质造成影响，从而影响药物的稳定性 根据对原料和制剂的了解及强制破坏试验、支持性数 据、加速和长期稳定性试验等研究的结果进行分析 在提交申请时按变更的情况,原料药的稳定性情况及制 剂剂型等提供3或6个月的稳定性数据

World Health Organization 附件IV:产品变更的稳定性研究要求 2017年9月9日星期六 对于要求提供稳定性数据的较大变更 应按照批准的稳定性试验方案，至少对第1批大生产规模产 品进行长期稳定性考察 稳定性研究应进行到批准的有效期 结果在要求时应提交WHO；如在稳定性研究过程中出现了不 符合标准规定的结果，应立刻告知WHO

PQ变更指南 根据变更的程度以及因此可能对产品的质量,安全性及有效 性产生的影响对变更进行分类 指南的目的是帮助企业适当的撰写变更申报资料,但指南并 不能详尽阐述所有变更及需要提供的资料 提供相关的资料证明所要进行的变更不会对产品产生负面 的影响是药品生产企业的责任 提交资料前可以向WHO咨询探讨变更的分类及要求提供的资 料

药品变更原则的局限性 没有统一的药品变更指导原则 指导原则应被看做建议, 指南, 而不是彻底详尽的要求 某些改变很难加以分类, 很难达到统一的意见—灰色地带 EMEA新的变更原则今年一月开始实施, 从分类到形式都进行 了改变 PQ 变更指导原则的修订正在讨论中 参考其他管理机构的相关原则

Reference Guidelines EMEA update guidance, New Variations guidance implemented in January 2010. Minor Type IA (IAIN ): "do and tell" Minor Type IB : "tell ,wait and do" Major Type II :prior approval Extensions : As new submission Urgent safety restriction : product information

Reference Guidelines Chinese SFDA: Variation guidance to pharmaceutical products (一)— issued in 2008. Categories : I: minor, II: Moderate III: major;

Reference Guidelines USFDA: Guidance for Industry Catergories Change to an approved NDA or ANDA 2004 SUPAC (Scale up and postapproval changes ) 1995 Catergories Major: Prior approval supplement; (substantial potential to have adverse effect) Moderate: changes being effected in 30 days & change being effected; Minor: annual report.

Reference Guidelines Health Canada: Post-Notice of Compliance (NOC) changes—Quality documents, effective on 30 Sept. 2009 Catergories Level 1: Supplemental New drug submission (Major); Level 2: Notifiable change (moderate); Level 3: Notice of change (No data submission, but should be available, minor); Level 4: without notification. (not listed in level 1-3, manufacturers are expected to maintain a list of level 4 changes)

World Health Organization 2017年9月9日星期六 结 束 语 目前,对已通过认证的药品的任何改变, 都应提交变更申请 任何要进行的变更不应对产品的质量, 安全性及有效性产生负面影响 正确评估变更的类别, 提交所需的资料 对于难以确定分类的变更，可事先咨询WHO。发邮件至：prequalassessment@who.int 目前任何申请都是免费的

Thank you 谢谢！