藥理學 藥物作用基本原理 主講者:康雅斐

藥理學的範圍 Pharmacokinetics (藥物動力學) 藥物在體內吸收、分布、代謝與排泄的科學。 Pharmacodynamics (藥物效用學) 研究藥物對人體所產生的生理生化效應(作用機轉)的科學。 Clinical pharmacology (臨床藥理學) Toxicology (毒理學)

藥物動力學簡介 藥物 吸收 分布 代謝 排泄 血液系統 腎臟 組織細胞 肝肝臟細胞

吸收的定義與途徑 吸收(absorption)的定義 藥物給藥後進入全身血液循環的過程 藥物投予(吸收)途徑 消化道給藥 注射給藥 呼吸道給藥 口服 (Oral; PO) 靜脈注射 (Intravenous injection; IV) 吸入(inhalation) 舌下 (Sublingual) 肌肉注射 (Intramuscular injection; IM) 肛門直腸 (Rectal) 皮下注射 (Subcutaneous injection; SC)

首渡效應圖解 First Pass Effect 全身血液循環 口腔 食道 肝門靜脈 肝臟 胃 小腸 直腸

首渡效應 首渡效應(First-pass effect) 口服經消化道吸收的藥物，進入消化道血流後，會先經 肝門靜脈進入肝臟，其中部分藥物會被肝臟酵素代謝， 其餘的藥物可進入全身血液循環來產生療效。這種經由 口服的藥物，在產生作用前即經過肝臟部分分解的效應 稱為首度效應。 高首渡效應藥物不適合口服給藥 例如： NTG舌下給藥 Lidocaine注射給藥 可避免首渡效應而直接進入全身血液循環

藥物特性與吸收方式 大多數的藥物以被動擴散方式吸收 容易經過細胞膜而被吸收(被動擴散)的藥物特性： 分子量小、脂溶性高、不帶電荷、非極性 水溶性分子 脂溶性分子 小分子 細胞外 Na+ Cl- Ca2+ 細胞外 細胞內 K+ 細胞內

AH  A- + H+ 酸性藥物的吸收 AH  A- + H+ 弱酸性藥物在酸性環境(胃)下容易吸收 在鹼性環境(小腸)下不容易吸收 pH值影響弱酸性藥物吸收 弱酸性藥物在酸性環境(胃)下容易吸收 在鹼性環境(小腸)下不容易吸收 酸性(胃)下 AH  A- + H+ AH  A- + H+ 不帶電荷多 易通過細胞膜 鹼性(小腸)下 AH  A- + H+ AH  A- + H+ 帶電荷多 不易通過細胞膜

BH+  B + H+ 鹼性藥物的吸收 BH+  B + H+ 弱鹼性藥物在酸性環境(胃)下不容易吸收 在鹼性環境(小腸)下容易吸收 pH值影響弱鹼性藥物吸收 弱鹼性藥物在酸性環境(胃)下不容易吸收 在鹼性環境(小腸)下容易吸收 酸性(胃)下 BH+  B + H+ BH+  B + H+ 帶電荷多 不易通過細胞膜 鹼性(小腸)下 BH+  B + H+ BH+  B + H+ 不帶電荷多 易通過細胞膜

生體可用率 生體可用率(Bioavailability):藥物進入全身 血液循環與投藥量的比例 高首渡效應藥物 其生體可用率低 濃度 100% AUC 口服 Bioavailability = x 100% 注射 AUC 注射 AUC：Area under curve 曲線下面積 50% 口服 高首渡效應藥物 其生體可用率低 時間

分布的意義 分布(Distribution)的定義：藥物入全身血液循環後，隨著循環到達各 組織的過程 影響藥物分布的因素 分子親和力 (Affinity) 、血液循環等。 分布體積愈大的藥物其所需劑量愈高 脂溶性高的藥物分布體積大 分布體積 藥物劑量 ＝ 藥物濃度 A藥物 B藥物 5mg 10mg ＝ 1mg/L ＝ 1mg/L 5L 10L

與藥物結合的血漿蛋白 藥物進入血液後 會有部分與血漿蛋白結合 酸性藥物與 白蛋白(Albumin) 結合 鹼性藥物與 a-酸性醣蛋白 (a-acid glycoprotein)結合 血漿蛋白 易結合藥物 白蛋白 Barbiturate Benzodiazepine phentoin penicillin warfarin Sulfonamide Salicylate α-酸性醣蛋白 Bupivacaine Lidocaine Prazosin Quinidine Verapamil Propranolol

影響藥物分布的其他因素 血腦障壁 (Blood brain barrier; B.B.B.) 中樞星狀細胞 + 微血管內皮細胞 + 基底層 BBB會限制高水溶性物質通透 重分布 (Redistribution) Thiopental 等高脂溶性物質注射後，先隨著血流進入高血流 的中樞部位，產生全身麻醉作用，之後很快又轉到親和力 較高的脂肪組織儲存，形成兩種分布相。 Thiopental作用時間短，但是病人清醒時藥物仍未排出。

代謝的意義與過程 代謝(Metabolism)的定義：藥物在體內發生化學結構改變，因而 改變原有特性的過程。 主要器官是肝臟 目的 : 增加藥物水溶性，以利排除 肝臟代謝步驟: 第一相(phase I)： 氧化(Oxidation)主要是Cytochrome P450 還原(Reduction) 水解(Hydrolysis) 第二相(phase II)： 結合(Conjugation)主要是Glucuronidation 細胞色素P450 尿甘酸結合反應

肝臟酵素活性與藥物交互作用 能增加酵素活性的藥物可加速其他藥物的代謝速率，縮短 藥物有效時間 能抑制酵素活性的藥物會減緩其他藥物的代謝速率，延長 其他藥物的藥效與升高血中濃度，可能引發中毒反應 肝臟功能低落(肝炎或是肝硬化)將會延緩藥物代謝速率，增 加藥物作用濃度

半衰期的概念圖解 一級代謝：藥物代謝速率與濃度成正比 代謝速率 [藥物]1 一級代謝 1 2 3 4 160 40 時間(小時) 80 1 2 3 4 160 40 時間(小時) 80 20 100 60 120 140 一級代謝 血中藥物濃度

零級代謝反應 部分藥物(如酒精)以零級動力反應進行代謝 零級：藥物代謝速率與濃度無關 代謝速率 [藥物]0 零級代謝 1 2 3 4 血中藥物濃度 160 140 120 零級代謝 100 80 60 40 1 2 3 4 時間(小時)

半衰期的概念 大多數的藥物都是以一級動力反應進代謝 半衰期(Half-life) (T1/2) 進行一級代謝反應的藥物，血中濃度降為原來一半所需要 的時間 肝腎功能不佳的病人，藥物半衰期可能會延長 當肝臟酵素活性增加，代謝加速，藥物半衰期會縮短，生 體可用率也會下降 不同的藥物有不同的半衰期，半衰期越長代表藥物作用時 間也越長 半衰期的計算

排泄的意義 排泄(excretion)的定義:藥物自身體離開的過程 藥物排泄主要器官是腎臟 增加藥物水溶性，可以減少腎臟對藥物的再吸收，促進藥 物的排除

AH  A- + H+ 酸性藥物的排除 弱酸性藥物在酸性尿液中不帶電，容易再回收 在鹼性尿液中帶電，容易排除 AH  A- + H+ 不帶電荷多 易通過細胞膜再吸收回體內 鹼性尿液中 帶電荷多 不易通過細胞膜再吸收回體內 AH  A- + H+ AH  A- + H+

BH+  B + H+ 鹼性藥物的排除 鹼酸性藥物在酸性尿液中帶電，容易排除容易再回收 在鹼性尿液中不帶電，容易再回收 帶電荷多 不易通過細胞膜再吸收回體內 鹼性尿液中 不帶電荷多 易通過細胞膜再吸收回體內 BH+  B + H+ BH+  B + H+

體液酸鹼對藥物排泄的影響 欲加速弱酸性藥物排除 可用碳酸氫鈉NaHCO3將尿液鹼化 [Salicylic acid (水楊酸)] 欲加速弱鹼性藥物排除 可用氯化銨NH4Cl將尿液酸化 [Amphetamine (安非他命)]

專題: 藥物與葡萄柚汁 葡萄柚汁會使許多藥物的吸收增加而使藥物作用增加 葡萄柚汁抑制了腸壁內酵素CYP3A4的活性，減少了藥物的代謝，間 接使藥物的吸收增加 研究顯示葡萄柚汁對酵素CYP3A4的影響力可持續達24小時以上 降壓劑 Amlodipine、Felodipine、Nifedipine、Nimodipine、 Verapamil 降血脂藥Lovastatin、Simvastatin 抗過敏藥Astemizole、Terfenadine 抗排斥藥Cyclosporine、Tacrolimus 抗癲癇藥中的Carbamazepine 解焦慮劑中的Buspirone 促進腸蠕動的藥物Cisapride

藥物效用學 接受體、致效劑與拮抗劑概念 一級與二級傳訊分子 細胞內傳訊路徑 劑量反應曲線 Efficacy 與 Potency 治療指數 藥物血中濃度討論 專有名詞與處方縮寫

接受體的觀念 接受體(Receptor) ：存在於細胞膜上、細胞質內或細胞核內的 蛋白質，具有選擇性(Selectivity) 通常組織上的受體數量高過產生最大反應所需要的數量，多 餘的接受體稱為備用受體(Spare receptor) 最大反應

部分致效劑(Partial agonist) 致效劑與拮抗劑 致效劑 (Agonist) 部分致效劑(Partial agonist) 拮抗劑(Antagonist) 可與接受體結合並可增加濃度來達到最大細胞反應 可與接受體結合並產生細胞反應，但即使增加濃度也無法到達最大反應 可與接受體結合，但無法產生任何細胞反應 三者對接受體都有親和力

傳訊分子簡介 DAG、cAMP、cGMP、 Ca2+、IP3 一級傳訊分子 二級傳訊分子 聯繫細胞與細胞間之訊息 將訊息由細胞膜接受體位置傳遞至細胞內部 神經傳遞物質(如ACh與NE等)荷爾蒙(如EP與Insulin等) DAG、cAMP、cGMP、 Ca2+、IP3

一級傳訊分子圖解 血管平滑肌 交感神經 NE 血管收縮 腎上腺髓質 血管 EP 心跳增加

細胞內訊息傳遞-PLC路徑 PLC(Phospholipase C)路徑： 以DAG與 IP3為二級傳訊分子 G 血管平滑肌 交感神經 PIP2 NE PLC IP3 PKC活化 G 引起細胞反應 (血管收縮) 細胞儲存之 Ca 2+釋出 DAG

細胞內訊息傳遞-AC路徑 AC(Adenyl Cyclase)路徑： 以cAMP為二級傳訊分子 G G 血管 ATP cAMP 副交感神經 EP G 心肌細胞 促進 ATP AC ACh 抑制 G 引起細胞反應(心跳增加) cAMP PKA活化 副交感神經

藥物劑量與反應的關係 反應 藥物劑量與反應的關係 100% 50% 1 10 100 1000 濃度(劑量)

致效劑與部分致效劑 反應 100% 致效劑(完全致效劑) 50% 部分致效劑 拮抗劑 1 2 3 log濃度(劑量)

Efficacy與Potency的概念 效力(效能)(Efficacy) ：藥物所能產生的最大效應 反應 A B 100% Efficacy：A=B>C Potency：A>B C 50% 1 2 3 log濃度(劑量)

Efficacy與Potency的大小 Efficacy：A=B>C Potency： D>A>B>C Maximal response 最大反應 反應 A B Potency： D>A>B>C 100% ED50 (藥物產生50%治療反應所需濃度) D C 50% A (ED50=10) > B (ED50=100) D (ED50=3) > C (ED50=1000) 1 2 3 log濃度(劑量)

治療指數 治療指數(Therapeutic Index; T.I.) T.I.= TD50 or LD50 / ED50 TD50 ( toxic dose, 50%) 中毒中量 藥物產生50%中毒反應所需濃度) LD50 (Lethal Dose, 50%) 致死中量 藥物產生50%死亡反應所需濃度 ED50 (Effective Dose, 50%) 有效中量 藥物產生50%治療反應所需濃度 治療指數越大代表藥物越安全

重要專有名詞 Tolerance (耐藥性或耐受性)：指用藥一段時間後，藥物效果逐漸降低，需要增加 劑量才能達到原有藥效。 Resistance (抗藥性) ：以化學製劑對抗微生物，因微生物的變異使效果逐漸降低。 Tachyphylaxis (快速失效現象)：藥效短時間內快速降低，甚至失去原有藥效。 Idiosyncrasy (特異體質)：指個體對藥物的特殊反應。 Habituation (習慣性)：指對藥物的精神依賴。 Addiction (成癮性)：指對藥物產生心理與生理依賴，突然停藥會產生痛苦的戒斷 症狀。 Hypersensitivity (過敏反應)：指對藥物發生抗原抗體反應。 Anaphylaxis (無防禦性休克) : 指對藥物引起快速而嚴重的過敏反應 Addition (相加作用)：兩種藥物併用產生1+1 = 2的效果。 Synergism (協同作用)：兩種藥物併用產生1+1 > 2的效果。

重要處方簽縮寫 常用縮寫 意義 a.c. 飯前 p.r.n. 需要時 a.h. 每隔一小時 q.d. 每天一次 b.i.d. 一天兩次 q.4h 每四小時一次 caps. 膠囊 q.i.d. 每天四次 h. 小時 Sig. 用法指示 h.s. 睡前 s.o.s. 必要時給一次 inj. 注射劑 stat. 立即 p.c. 飯後 tab. 錠劑 p.o. 口服 t.i.d. 一天三次