病因与不良反应研究证据的 评价与应用 寇长贵 吉林大学公共卫生学院 2013-04-24

主要内容 病因学研究基本知识 怎样解决临床问题 病因学研究的评价 应用实例 本ppt以引用四川大学华西医院老年病科吴红梅副教授“循证病因”课件为主，引用部分版权归原创所有。

病因学研究基本知识 病因学研究基本概念 与病因相关的临床问题 病因学研究的主要方法 病因/不良反应研究证据的分级 病因学研究常用统计学指标

病因学研究基本概念（1） 病因是指引起人体发生疾病的原因。病因学是指研究疾病病因的科学。 病因：致病因素（直接、间接、危险因素） 研究内容：用流行病学方法研究并验证危险因素是否与疾病发生有因果关系，且评估因果联系的强弱。例“吸烟与肺癌关系”

病因学研究基本概念（2） 不良反应的研究实质上也是病因学研究“因”：造成不良反应的各种因素，如各种治疗措施（药物，手术） 医疗过程中临床医师经常需要考虑某种危险因素或治疗措施是否对患者有害。利大于弊？ 用他人的研究结果来回答提出的问题真实性重要性实用性

与病因相关的临床问题 该疾病是什么原因造成的？ 该药物或治疗措施会导致什么不良反应吗？是否需要停药？ Does exposure to aluminum cause Alzheimer’s dementia? Do statins cause cancer?

研究设计与因果论证强度 研究设计类型 因果论证 强度 实验性研究 随机化对照试验 强 多组时间序列试验 非等同对照（个体分配）试验 中 非等同对照（群组分配）试验 单组时间序列试验 无对照前后比较试验 弱 观察性研究 前瞻队列研究 历史队列研究 队列巢式病例对照研究 病例对照研究（用新病例） 横断面研究（含巢式病例对照研究） 生态学研究 系列病例分析报告（无对照）

病因学研究的主要方法

病因/不良反应研究证据的分级 推荐级别 证据分级 A 1 同质多个随机对照试验的系统评价 单个随机对照试验（可信区间窄） 推荐级别 证据分级 A 1 同质多个随机对照试验的系统评价 单个随机对照试验（可信区间窄） 观察结果为“全或无” B 2 同质队列研究的系统评价 单个队列研究，包括低质量的RCT 结局研究 3 同质病例－对照研究的系统评价 单个病例－对照研究 C 4 系列病例观察，包括低质量队列和病例对照研究 D 5 基于生理、病理生理和基础研究 基于经验未经严格论证的专家意见 Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence（May 2001)

病因学研究常用统计学指标 因果相关性强度的指标 NNH (number needed to harm) RR(前瞻性): RCT, cohort study OR (回顾性）：case-control study NNH (number needed to harm) clinical importance 暴露多少研究对象可导致1例发病 发生1例不良反应所需治疗的患者数

相对危险度 (relative risk, RR) 前瞻性研究常用的指标，指病因暴露组的发病率与未暴露组发病率的比值，用于说明前者是后者的多少倍。 RR>1: 表示试验因素（暴露因素）是疾病的有害因素 RR<1: 表示试验因素（暴露因素）是疾病的有益因素 RR=1: 表示试验因素与疾病无关

比值比（odds ratio, OR） OR: 两个比值之比，指病例组研究因素的暴露比值与对照组的暴露比值之比。

NNH Method for assessing clinical importance RCT or Cohort study, not case-control study Calculation to determine how many people must be exposed to the harmful agent to cause an adverse outcome the number needed to harm one more patients from the therapy 导致1例术后副作用（如谵妄）的发生需要治疗（如安定）病人的人数 NNH = 1 / ARI

因果相关性强度的指标 当所研究疾病的发病率较低时，OR近似于RR，故在回顾性研究中可用OR估计RR,其解释与RR同，易于统计分析 1.2-1.5: 弱联系 1.6-2.9: 中等联系 >3.0: 强联系

可信区间 Confidence Interval 因果关系的强度外，评价精确度 按一定的概率去估计总体参数所在的范围 95％的可信区间 循证医学 估计总体参数 假设检验：RR

怎样解决临床问题？ How to solve a clinical problem?

怎样解决临床问题？ 问上级医师 问同事 查阅教科书 专业杂志 －－－－ 真实性、重要性、实用性 时间

怎样解决临床问题？ 循证临床实践步骤(EBCP) 提出问题(ask a question) 检索证据(acquire evidence) 评价证据(appraise evidence) 应用证据(apply evidence) 后效评价(after assessment)

临床病案（Clinical Scenario） 64岁女性，以“无痛性肉眼血尿1周”为主诉入院。 患者吸烟20年，有10年高血压史，长期服用钙通道阻滞剂控制血压。 入院后经B超、膀胱镜等检查，发现膀胱左侧壁、三角区3枚乳头状新生物，术前怀疑膀胱肿瘤。 在积极术前准备后，于入院后3天行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理检查证实为膀胱移行细胞癌。 出院前，患者问：她的吸烟史和钙通道阻滞剂使用是否与膀胱癌有关？术后是否必须戒烟并改用其他类型的抗高血压药物？

临床问题（Initial Question） 吸烟是否增加膀胱移行细胞癌的危险？ 使用钙通道阻滞剂是否增加癌症的危险？

第一步提出问题 (Ask Clinical Questions) Initial question: Framing the initial question: answerable Patients (population) Intervention/exposure Comparison Outcome (PICO) 节约时间，什么类型的临床问题，便于检索

最初的临床问题 吸烟是否增加膀胱移行细胞癌的危险？ 使用钙通道阻滞剂是否增加癌症的危险？

转变成可以回答的临床问题 Framing the question 患者类型(P) ：绝经后妇女 干预措施(I) ：吸烟，钙通道阻滞剂 对照措施(C)：不吸烟，未服用钙通道阻滞剂 临床结局(O) ：膀胱移行细胞癌，癌症

第二步查询证据 (Acquire Evidence) PICO: key words Type of question：harm Best evidence Levels of evidence Optimal source of evidence Searching worthwhile?

查询证据的步骤 • 选择数据库（optimal source)： • 制定检索策略(search strategy)： 最佳信息数据库决定于临床问题、时间和可获得性 • 制定检索策略(search strategy)： PICO和问题的类型 • 检索结果(results): 如reference manager 管理 • 筛选问题相关的文献(screening)

第三步评价证据 Appraise Evidence • 证据的真实性 Are the results valid? • 证据的重要性 What are the results?

总结文献内容 方法学和结果部分 PICOS • Design • Setting • Participants • Description of exposures • Main outcome measures PICOS

证据的真实性 Are the results valid? 病因学或不良反应研究是否采用了论证强度高的研究设计方法 试验组和对照组的暴露因素（或治疗措施）、结局的测量方法是否一致？是否采用了盲法 观察期是否足够长？结果是否包括了全部纳入的病例 病因学和不良反应研究因果效应的先后顺序是否合理 危险因素（或治疗措施）和疾病（或不良反应）之间有否剂量－效应关系 病因学和不良反应研究的结果是否符合流行病学的规律 病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性 病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分

1. 研究方法的论证强度 哪种研究方法？ 论证强度如何？ 是否源于真正的人体试验？最可靠

研究一 Tripathi A, Folsom AR, Anderson KE. Risk factors for urinary bladder carcinoma in postmenopausal women.Cancer, 2002, 95:2316-2323 为了解吸烟史与绝经妇女膀胱癌的关系，该研究于1986年纳入37459名55-69岁妇女，随访至1998年，共11年、437516人年。吸烟人群发生69例膀胱癌（143232人年），而不吸烟人群发生42例膀胱癌（293284人年）。吸烟的相对危险度为5.49（现在吸烟的）和2.10（既往吸烟的）

研究二 Pahor M, Guralnik JM, Ferrucci L, et al. Calcium-channel blockade and incidence of cancer in aged populations.Lancet, 1996,348: 493-497 这是一项钙通道阻滞剂与癌症关系的队列研究，该研究收集了美国3个地区71岁以上的未患癌症的老年队列，分为服用钙通道阻滞剂组和未服用钙通道阻滞剂组。随访3.7年，在服用钙通道阻滞剂的451例患者（1549人年）中，发生47例癌症，几乎包括所有类型的癌症。两组的癌症发病率分别为 3.03%和2.17%，相对危险度为1.4。

研究方法的论证强度？？

2. 两组结局、暴露因素的 测量方法是否一致？ 研究者可能对那些已知使用钙通道阻滞剂的对象更加关注、更细致地诊断是否发生了癌症 发生了副作用的患者比较关心自己的疾病状况，可能更容易回忆起以往接触过的暴露 盲法可以避免

3. 观察期是否足够长？ 结果是否包括了全部纳入的病例 3. 观察期是否足够长？ 结果是否包括了全部纳入的病例 以“吸烟是否增加患膀胱癌的危险”为例，如果受试者仅被随访了几周或几月，就无法区分阴性结果的真实性，是吸烟确实没有增加膀胱癌的危险？还是因随访期短，膀胱癌还没有表现出来？

4.因果效应的先后顺序是否合理 例如，高血压患者往往同时有较高的血清胆固醇水平，糖尿病患者往往有心血管疾病，对谁先谁后不能草率下结论。 以“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险”和“吸烟是否增加患膀胱癌的危险”为例，钙通道剂的使用或吸烟的暴露应早于膀胱癌的发生。但是，如果因素和结果两者均同时出现在一个人身上，谁是因？谁是果？ 例如，高血压患者往往同时有较高的血清胆固醇水平，糖尿病患者往往有心血管疾病，对谁先谁后不能草率下结论。

5. 危险因素（或治疗措施）和疾病 （或不良反应）之间有否剂量－效应关系 例如，Doll和Hill按每日吸烟支数将人群分组，进行队列研究，将肺癌死亡率与吸烟量的关系绘成图，发现随着吸烟量的增加，肺癌的死亡率也就越高。 又如，在上述研究吸烟是否增加患膀胱癌危险的队列研究中发现了吸烟与膀胱癌症的剂量－效应关系，随每年吸烟包数的增加，患膀胱癌的相对危险度（RR）也增加（1～19包：RR＝1.13；20～39包：RR＝5.47）。

6.病因学和不良反应研究的结果 是否符合流行病学的规律 6.病因学和不良反应研究的结果 是否符合流行病学的规律 例如反应停致胎儿海豹肢畸型的例子，反应停销售高峰时，海豹肢畸型的发生率也达高峰，当采取干预措施停止生产和销售反应停后，该畸型的发生率也随之明显的下降，这符合流行病学病因致病的规律。

7.病因致病和不良反应发生的因果关系 是否在不同的研究中反映出一致性 7.病因致病和不良反应发生的因果关系 是否在不同的研究中反映出一致性 例如，吸烟与肺癌的病因学研究，世界上至少有7次以上的队列研究 、30次的病例－对照研究得出相似的结论，说明吸烟与肺癌的因果关系较为真实。 而在钙通道阻滞剂增加患癌症危险的病因学研究，虽然也已有多个队列研究和病例－对照研究，但结论不尽一致，说明钙通道阻滞剂与癌症的关系尚不明确。

8.病因致病效应和不良反应 发生的生物学依据是否充分 8.病因致病效应和不良反应 发生的生物学依据是否充分 例如，在上述的队列研究中，研究者提出这样的假设：钙通道阻滞剂可能干扰细胞的凋亡因而导致癌症的发生。 但这种推理性的解释实际上是作者本人的假设，其相关的生物学合理性受到讨论者和读者的广泛质疑。但即使缺乏生物学上的合理解释，否定因果关系时也要慎重，因为受科学水平的限制，可能现在无法合理解释的因素，若干年后可以得到解释。

研究证据的临床重要性 如果我们评价的文献不能满足上述8条标准的前3条，则说明其结果的真实性较差，不能作为指导临床医疗实践的证据，应继续寻找其他文献。反之我们则需进一步明确这种病因学因果关系是否有足够的强度及精确度。 因果相关性强度的指标 相对危险度（RR）或比值比（OR）的95％可信区间 发生一例不良反应所需治疗的患者数

因果相关性强度的指标 RR＝[ a÷（a＋b）]÷[ c÷（c＋d）] 吸烟与膀胱移行细胞癌 吸烟 ＋ — 膀胱癌 非膀胱癌 合计 非吸烟

因果相关性强度的指标 a b a+b c d c+d a+c b+d a+b+c+d 钙通道阻滞剂致癌效应结果 膀胱癌 非膀胱癌 合 计 使用钙通 道阻滞剂 a b a+b 未使用钙通 c d c+d a+c b+d a+b+c+d OR＝ad÷bc

相对危险度（RR）或 比值比（OR）的95％可信区间

发生一例不良反应 所需治疗的患者数（NNH） 以“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险”为例，则： 相对危险增加率（RRI）＝（钙通道阻滞剂组副作用发生率－未服药组发生副作用率）÷钙通道阻滞剂组副作用发生率 绝对危险增加率（ARI）＝钙通道阻滞剂组副作用发生率－未服药组发生副作用率 NNH＝1÷ARI

发生一例不良反应 所需治疗的患者数（NNH） 钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险的队列研究中，治疗组癌症发生率为3.03%，对照组癌症发生率为2.17%，则 相对危险增加率（RRI）＝（3.03%-2.17%）/3.03% =28.38% 绝对危险增加率（ARI）= 3.03%-2.17%=0.86% NNH＝1÷ARI=1/0.86%=116 即需要116人服用钙通道阻滞剂才导致1例癌症的发生

第四步应用证据 How can I apply the results to my patient? 你的患者是否确实不同于文献中的研究对象，因而无法使用文献结果 基于纳入和排除标准 患者临床特点与证据中的研究对象是否相似？ 你的患者发生疾病或不良反应的危险性有多大 确定你的患者的喜好和希望解决的问题 是否应终止接触危险因素或更改治疗措施

结束语 基于问题的研究 研究的质量如何 能否用于我的病人