血栓性微血管病 （Thrombotic microangiopathy, TMA） 新乡医学院第一附属医院小儿科 豫北儿科诊疗中心 杨达胜

概述 溶血性尿毒症综合征 (Hemolytic uremic syndrome, HUS) – Gasser1955年首先报道 血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP) – Moschcowitz1925年报道 MoschowitzE.ArchInterMed1925;36:89 3 Gasser C.Scweiz Med Wochenschr 1955;85:905

概述 主要临床表现： – 微血管病性溶血性贫血 – 血小板减少 – 急性肾功能衰竭（ARF） – 发热 – 或伴中枢神经系统病变 Elliott MA, Nichots WL.Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Mayo Clin Proc. 2001;76(11):1154-1162

概述 HUS – 临床表现以ARF为主 – 少或无中枢神经系统病变 TTP – 侧重中枢神经系统病变 – 肾脏病变轻 Throbald I. Clin Nephrol. 2001;56(6):53

HUS病因与分类 D+HUS D-HUS

HUS新分类 感染诱发 ◆腹泻后HUS：经典型，即D+HUS 补体调控异常相关 血栓调节蛋白（Thrombomodulin）遗传缺陷相关 ◆肺炎链球菌相关 补体调控异常相关 血栓调节蛋白（Thrombomodulin）遗传缺陷相关 维生素B12代谢缺陷相关 其他类型 ：药物，妊娠，SLE等疾病继发 Besbas N, Karpman D, Landau D, et al. a classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int. 2006;70(3):423-31. 维生素Ｂ１２代谢缺陷　由于维生素Ｂ１２先天性代 谢缺陷，导致高半胱氨酸血症和甲基丙二酸尿症，这 类ＨＵＳ患者通常与常染色体隐性遗传相关。患者 血清同型半胱氨酸水平约为正常人的１０倍，且可能 与血管病变有关。维生素Ｂ１２代谢先天性缺陷患儿 在出生后几天或数月发病，临床表现生长发育停滞， 喂养困难和呕吐。由于存在代谢性酸中毒、消化道 出血、溶血性贫血和血小板减少，以及严重肝、肺、肾 功能损害，病情急剧恶化［１０］。

HUS流行病学 全球不同国家和地区虽均有HUS散发或流行的报道，但本病有一定的地域性，以阿根廷、荷兰、南非、美国加利福尼亚州和加拿大魁北克省居多。日本的HUS病例数则有逐年增多趋势。 美国儿童HUS发病率为0.3/10万～10/10万， 澳大利亚等国5岁以下儿童为1.35/10万～5.8/10万， 中国目前尚无确切的流行病学资料。 各年龄段均可发生HUS，伴以腹泻HUS发病高峰年龄为6个月～5岁，无性别差异。 全年均可发病夏秋季节多见。

HUS发病机制 血栓性微血管病 血管损伤触发 先天性诱发条件 病毒（HIV） C3水平降低 细菌螺旋毒素/内毒素 H因子生物活性降低 抗体和免疫复合物 药物 先天性诱发条件 C3水平降低 H因子生物活性降低 vWF裂解酶活性异常 vWF基因多态性（？） 内皮细胞抗血栓作用丢失 白细胞粘附到损伤内皮细胞 补体消耗 血管应切力增大 异常vWF碎片 血栓性微血管病

HUS发病机制 一、内皮细胞损伤 1984年Karmali：HUS与Vero细胞毒素（Verotoxin, VT)有关。 VTEC（Verotoxin-producing E. Coli）： E. Coli O157:H7、O55:H10、O105ac:H18、D163:H19。 Karmali M A. J.Infect.Dis 1985;151:775 Chart H. The lancet 1991;19:138 Zoja C. J Nephrol 2001;14(4):S58

HUS发病机制 异常大分子多聚vWF↑ (Unusually Large von Willebrand Factor) 结合血小板和红细胞膜表面GPIb-Ix 和GPIIb-IIIa糖蛋白受体，激活血小板使血小板贴壁于受损内皮处—Moake J L. The Lancet 1994;343:393 § UL vWF 因子被蛋白裂解酶(vWF cleaving protease, vWF –Cpase, ADAMTS13) 分解成vWF单体而失活。 § TMA病人蛋白裂解酶被抑制，UL vWF大量产生而致病。 §激活血小板使血小板贴壁于受损内皮处 Moake J L. The Lancet 1994;343:393 Bianchi V. Blood 2002;100(2):710 Moake J L. The Lancet 1994;343:393；Bianchi V. Blood 2002;100(2):710

临床表现--儿童HUS (D+HUS) 发病年龄 – <5岁儿童，欧美白人儿童多见，呈散发性，与性别无关。占儿童ARF 约90%。 诱因– 食用未煮热的牛奶和汉堡包所致 致病源– E.Coli 0157:H7 释放Verotoxin E J Elliott, R M Robins-Browne, E V O’Longhlin. Nationwide study of haemolytic uraemic syndrome: clinical, microbiological, and epidemiological features. Arch Dis Child. 2001; 85: 125-131

临床表现 前驱症状 90%有前驱症状，大多为胃肠炎表现，如腹泻、腹疼、呕吐、食欲不振，可伴有发热。 腹泻可为严重血便，极似溃疡性结肠炎。 前驱期可持续数天～2W，其后可有无症状间歇期。

临床表现--儿童HUS (D+HUS) 溶血性贫血 以溶血性贫血和出血为突出表现。面色苍白、黄疸（15%～30%）、肝脾肿大，皮肤黏膜出血点、便血、血尿；部分患儿贫血性心力衰竭。

临床表现--儿童HUS (D+HUS) 急性肾衰竭 与贫血同时发生，少尿或无尿、水肿、血压升高，出现尿毒症症状，水电酸碱平衡紊乱。 肾脏受累： – 镜下血尿，肉眼血尿 – 蛋白尿，甚至肾病综合征 – 中、重度高血压 – 少尿、无尿，血BUN和Cr进行性上升 – 高分解代谢性ARF

临床表现--儿童HUS (D+HUS) 其他 可有中枢神经系统症状，如头痛、嗜睡、性格异常、抽搐、意识障碍。

实验室检查 微血管病性溶血性贫血：96-98% – 破碎红细胞：100% 诊断：>2 个破碎红细胞/ HP – 网织红细胞↑ – 血结合珠蛋白↓↓ ，直接Coomb’s试验：阴性 – 间接胆红素↑ – 血乳酸脱氢酶LDH ↑ –血小板↓（<10万/ml）：83-96% Elliott MA, Nichots WL.Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Mayo Clin Proc. 2001;76(11):1154-1162

实验室检查 血肌酐和尿素氮进行性↑ 血尿酸↑↑ 补体↓ ：50% 纤维蛋白降解产物FDP ↑ 凝血酶时间和出血时间↑ 少数可有弥漫性血管内凝血（DIC）

肾脏病理 肾活检: – 条件允许，应常规行肾活检 – 严重血管病变和肾间质-小管病变患者预后不佳。 Hollenbeck M. Nephrol Dial Transpl 1998;13:76

肾脏病理 肾小球病变 – 肾小球病变多种多样 – 与疾病持续时间及严重程度以及是否合 并血管病变相关

肾脏病理 急性期典型表现 – 内皮细胞病(endotheliosis) – 肾小球有微血栓形成 – 内皮下，内皮间有脂质和纤维素样物质沉积 Cosmai E M. Eur J Haematol 2002;68(4):239

治疗 HUS治疗策略 §治疗肾衰竭：尽早血浆置换和透析是关键！ §确定病因 §处理贫血 §处理血小板减少

治疗 治疗肾衰竭：透析 血浆置换 输洗涤红细胞 新鲜冰冻血浆(FFP)、冷沉淀血浆（CSP) 皮质激素 脾切除 免疫抑制剂：Vincristin Hayward C P. Arch Int Med 1994;154:982

治疗 1、重症TMA，特别是D-HUS 血浆置换首选唯一有效治疗 重症TMA： – 血球压积< 0.2 – 血小板< 1万/ml – LDH> 600IU/L – Scr> 442umol/L – 合并中枢神经系统症状 Hollenbeck M. Nephrol Dial Transpl 1998;13:76

治疗 2、对血浆置换无反应或反复发作者 可考虑脾切除 但另有报道脾切除无预防TMA复发的作用 Debourdeau PH. Ann Med Interne 1999;150:374

3、血球压积<20%或血红蛋白<60g/L 治疗 3、血球压积<20%或血红蛋白<60g/L 可考虑输新鲜洗涤红细胞 慎输血小板，因其可加重血栓形成

治疗 4、大剂量多价丙种球蛋白(IVIg) 剂量为400mg/Kg/ 日，与血浆置换间隔使用 。认为可以抑制急性期血小板聚集。

治疗 5、抗凝治疗 – 疗效不肯定。 – 对于严重血管病变，恶性高血压，伴DIC的D-HUS患者报道有效。 –抗血小板凝集药物 用于早期高凝状态的严重病例，如肝素、双嘧达莫等。晚期多不主张使用。

治疗 6、其他（1） 抗生素：甲氧苄胺嘧啶和磺胺甲基异污唑促进E.Coli O157:H7释放Verotoxin, 加重HUS。 抗生素本身对TMA是否有效存在争议 输注PGI2: 临床效果不肯定 大剂量Vit E: 1g/m2/日清除氧自由基可能有效 Safdar N. JAMA 2002;288(8):996

治疗 6、其他（2） 蛋白裂解酶(vWF cleaving protease, vWF –Cpase, ADAMTS13)分解UL vWF 已研制成功，可能近期上市。

治疗—血浆置换和免疫吸附 PE主要清除: UL vWF（MW≤20×103/KD） vWF裂解酶（ vWF –CP，ADAMST13）抑制因子 循环免疫复合物 抗内皮细胞抗体 Therapeutic plasmapheresis for the treatment of the thrombotic thrombocytopenic purpura- haemolytic uraemic syndromes. W Y K Hwang, L Y A Chal, H J Ng. Singapore Med J 2004;45(5):219-223

血浆置换和免疫吸附 有报道1991年—2000年694例原发性和继发性TTP/HUS血浆置换治疗结果（U.S.A），有效605例，死亡率12.7%，复发率30%。

影响预后因素 严重血管病变和小管-间质病变伴难以控制的高血压 反复复发TMA 反复有中枢神经系统受累者 内源性TMA D+HUS患者急性期血白细胞>20000/ml者 预后相对较差 Martin D L. N Engl J Med 1990;323:1161

谢谢各位！