第12章 镇 静 催 眠 药 Sedative-hypnotics

教学要求 掌握苯二氮卓类的药理作用、用途、不良反应及常用药物。 熟悉巴比妥类的作用特点、应用及不良反应。

凡能使大脑皮质异常兴奋的外界刺激（冷、热、声、光）与内在刺激（烦躁、疼痛、咳嗽）均可导致失眠。

镇静药(sedatives)指能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物。 催眠药(hypnotics)是能促进和维持近似于生理睡眠状态的药物，可诱导病人入睡，并使睡眠加深延长。 镇静催眠药(sedative-hypnotics)是指对中枢神经系统具有选择性抑制，能引起镇静和催眠作用的药物。 小剂量催眠药—— 镇静作用 大剂量镇静药—— 催眠效果

分类： 一、苯二氮卓类（benzodiazepines,BZ） 二、巴比妥类（barbiturates） 三、其他类，如水合氯醛，格鲁米特等 作用特点：→ 镇静 → 催眠 → 抗惊厥（巴比妥 类还可产生麻醉作用）

第一节 苯二氮卓类 药物分类 长效类：如地西泮（安定，diazepam）等 t 1/2 30~60h 中效类：如氯氮卓等 t 1/2 5 ~ 15h 短效类：如三唑仑等 t 1/2 2 ~ 4h

[作用机制] BZ + BZ受体（结合） GABA+GABAA受体（结合） Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流） 超极化（中枢抑制）

苯二氮卓受体 GABAA受体 巴比妥类药物作用位点 GABAA受体-氯离子-苯二氮卓受体复合物模式图 突触膜 Cl-

[药理作用和临床应用] 1．抗焦虑 1）小于镇静剂量→改善焦虑症状（紧张、忧虑、不安、恐惧等）；(选择性作用于边缘系统) 2）主要用于焦虑症。也可用于神经官能症、神经衰弱以及麻醉前给药等。 3）临床常用地西泮（安定）和氯氮卓。

2、镇静催眠（首选） 1）缩短睡眠诱导时间,延长睡眠持续时间； 2）对REMS影响小，不导致停药困难（优点之一）； 3）使NREMS的2期延长，4期缩短，减少夜惊或夜游症 4）加大剂量，不引起麻醉； 5）产生耐受性、依赖性慢； 6）主要用于：①镇静（常用）：麻醉前给药，也常用于心脏电击复律或内镜检查前给药；②失眠 ：可用短效类—三唑仑

3．抗惊厥和抗癫痫 1）用于多种原因引起的惊厥。本类药物都有效，其中以地西泮、三唑仑的作用明显。 2）治疗癫痫持续状态（首选地西泮）；硝西泮及氯硝西泮对其他类型的癫痫（如小发作）疗效较好。

4．中枢性肌松作用 1）用于治疗各种原因引起的中枢性肌强直（如脑血管意外、脊髓损伤等中枢性肌强直）。 2）也可治疗局部病变所致的肌痉挛（如腰肌劳损等）。

[体内过程] 1、口服吸收良好，肌注吸收慢且不规则,急救时用i.v。 2、脂溶性高—通过生物膜屏障。 3、蛋白结合率高，diazepam 99%，有再分布。 4、肝中代谢：肝功能、饮酒等影响。 5、大多代谢产物，具母体相似活性，连续用药注意蓄积。 6、代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。 7、本品可通过胎盘屏障和乳汁排泄。

S：t1/2<6小时；I：t1/2=6~24小时；L：t1/2>24小时 苯二氮卓类的代谢（*=活性代谢物） S：t1/2<6小时；I：t1/2=6~24小时；L：t1/2>24小时

[不良反应] 1.治疗量：头昏、嗜睡、乏力； 大剂量：偶致共济失调； 过量：可致昏迷和呼吸抑制，少见。 2.孕妇和哺乳妇女忌用； 3.久用可产生耐受性，甚至产生停药戒断现象； 4.合用吗啡或其他中枢抑制药、乙醇等可增强本品毒性； 5.重症肌无力禁用。 苯二氮卓类药物过量中毒，可以用氟马西尼(安易醒)抢救

其它苯二氮卓类 药名 t ½ (h) 主要特点 氯氮卓 5~15 治疗焦虑性或强迫性神 （利眠宁） 经官能症 硝西泮 20~31 催眠作用显著，抗癫痫 （硝基安定） 作用强 阿普唑仑 10~19 用于镇静、抗焦虑、抗抑郁 三唑仑 2~4 起效快，时间短主要催眠 氯硝西泮 23±5 对小发作和肌阵挛性癫痫 （氯硝安定） 疗效好

第二节 巴比妥类 barbiturates 属较古老传统镇静催眠药。 随着苯二氮卓类在临床应用（其优点：速效、高效、安全）在镇静催眠药中取而代之。 巴比妥类可根据其发挥作用的快慢及持续作用时间长短，分为四类，即长效类、中效类、短效类和超短效类。

巴比妥类药物的分类与比较 分类 药名 半衰期（h） 临床应用 长效 苯巴比妥phenobarbital 24～96 30～60 6～8 中效 显效时间 (min) 持续时间 （h） 临床应用 长效 苯巴比妥phenobarbital 24～96 30～60 6～8 镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫 中效 戊巴比妥pentobarbital 18～48 15～30 3～6 催眠、抗惊厥、麻醉前给药   异戊巴比妥amobarbital 14 ～40 短效 司可巴比妥secobarbital 18～36 15 2～3 催眠、麻醉前给药 超短 效 硫喷妥钠 thiopental 静脉注射后立即 0.25 诱导麻醉或短时麻醉

[作用机制] ①直接开放GABAA受体-氯离子通道；可延长氯离子通道的开放时间。Cl-内流增加，细胞膜超极化，产生中枢抑制。 ②在镇静催眠剂量，巴比妥类主要选择性地抑制脑干网状结构上行激动系统。 ③在麻醉浓度抑制电压依赖性Na+通道。

[药理作用及应用] 1.镇静催眠：少用，被苯二氮卓类取代。 原因：1）不安全； 2）易发生依赖性，戒断症状明显。 3）与具有中枢兴奋作用的药物如氨茶碱、麻黄素配物，以消除这些药物引起的失眠副作用；与镇痛药、解热镇痛药配伍以增加疗效。

2.抗惊厥和抗癫痫：能解除多种原因引起的惊厥发作,用于治疗癫痫大发作及癫痫持续状态。 3.麻醉及麻醉前给药：硫喷妥钠静脉给药用于麻醉及诱导麻醉。 （随剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用）

[不良反应] 1. 后遗效应：次晨头晕、困倦、精神不振、嗜睡， 精细运动不协调。 2. 耐受性、依赖性，中毒抑制呼吸中枢可致死。 3. 肝药酶诱导作用 4. 偶见过敏反应

镇静催眠药    镇静催眠巴比妥，苯二氮卓类安定；    抗惊抗癫抗焦虑，中枢肌松地西泮。    剂量不同效有异，过量中毒快抢救，    洗胃补液又给氧，碱化尿液促排泄。

小结： 苯二氮卓类与巴比妥类药物 药理作用和临床用途比较

相同点：对中枢神经系统有广泛的抑制作用，产生镇静、 催眠和抗惊厥等效应。 小剂量：镇静作用 中剂量：引起近似生理性睡眠； 大剂量：产生抗惊厥作用。 作用的不同点： 苯二氮卓类选择性高、安全范围大、对呼吸抑制小、不影响肝药酶活性、大剂量不引起麻醉、长期应用虽可产生耐药性与依赖性，但相对发生率较低

苯二氮卓类比巴比妥类具有 ： （1）缩短快波睡眠(轻)--反跳现象少 （2）治疗指数大，对呼吸影响小 （3）后遗反应少，成瘾性较轻 （4）不影响其它药物的代谢 （5）无麻醉作用 （6）有暂时性记忆缺失等优点 由于苯二氮卓类有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药。