肝 性 脑 病 中山大学附属第二医院消化内科 苏红 肝 性 脑 病 中山大学附属第二医院消化内科 苏红

（Hepatic Encephalopathy,HE) 肝性脑病 （Hepatic Encephalopathy,HE) 1. 定义：严重肝病引起的以代谢紊乱为基础之中枢神经系统功能失调的综合征 2. 临床特点：意识障碍、行为失常和昏迷

肝性脑病 3. 分型： （1）轻微肝性脑病 Minimal Hepatic Encephalopathy, MHE 精细智力试验和（或）电生理检测异常 临床表现和生化检查（－） （2）临床肝性脑病 Clinical Hepatic Encephalopathy, CHE

病 因 1.各型肝硬化（病毒性最多见） 2.门体分流手术 3.重症病毒性肝炎 4.中毒性肝炎/药物性肝病 并发急性或暴发性肝功能衰竭 5.原发性肝细胞癌 6.妊娠期急性脂肪肝 7.严重胆道感染

PSE诱因 1.上消化道出血 2.大量排钾利尿、放腹水 3.高蛋白饮食 4.催眠镇静药、麻醉药 5.便秘 6.尿毒症 7.外科手术 8.感染

（ Porto-Systemic Encephalopathy, PSE ） 门体分流性脑病病生基础 （ Porto-Systemic Encephalopathy, PSE ） 1. 肝细胞功能衰竭 2. 门-腔侧支分流（自然手术或形成） 3.肠道毒性代谢物 未经肝解毒清除 经侧支入体循环 透过BBB 脑功能紊乱

发病机制 一、氨中毒学说 二、假神经递质学说 三、γ-氨基丁酸/苯二氮卓 (GABA/BZ)复合体学说 四、色氨酸 五、锰的毒性

发病机制 一、氨中毒学说 是HE（PSE）重要发病机制 PET发现：血氨高的HE患者 1.BBB对氨的通透表面积增大 2.大脑氨代谢增高（13NH3-PET）

1.氨在肠道的吸收 （Nor :4g/d） 一、氨中毒学说 （一）氨的形成 2.肾产氨 3. 骨骼肌、心肌产氨 (运动) 谷氨酰胺 谷氨酰胺酶(PH) 氨 3. 骨骼肌、心肌产氨 (运动)

一、氨中毒学说 （一）氨的形成 1.氨在肠道的形成(Nor :4g/d) 尿素 尿素酶(细菌) 氨 食物蛋白 氨基酸氧化酶(细菌)

一、氨中毒学说 （一）氨的形成 2.氨在肠道的吸收 （1）非离子型氨（吸收率NH3> NH4＋） 弥散进入粘膜，有毒性，能透过BBB； （3）结肠内 NH3/NH4＋ 转化:受PH梯度影响 PH＞6时，NH3大量弥散入血 PH ＜6时，NH3 从血液转至肠腔，随粪排出

一、氨中毒学说 （二）氨的代谢清除 1. 肝合成尿素 肠内氨 鸟氨酸代谢循环 尿素 2. 脑/肝/肾合成谷氨酸和谷氨酰胺 1. 肝合成尿素 肠内氨 鸟氨酸代谢循环 尿素 2. 脑/肝/肾合成谷氨酸和谷氨酰胺 a-酮戊二酸十NH3 ATP 谷氨酸 谷氨酸十NH3 ATP 谷氨酸胺

一、氨中毒学说 （二）氨的代谢 3. 肾排泄氨（主要场所） 排出大量尿素 排酸同时，排离子氨NH4＋ 4. 血氨过高时经肺呼出少量

血氨增高的原因 生成过多和（或）代谢清除过少

血氨增高的原因 1.摄入过多 含氮食物（高蛋白饮食） 药物 肠产氨增多 上消化道出血(20g/100ml)

血氨增高的原因 2.低钾性碱中毒 进食少、呕吐、腹泻 排钾利尿、放腹水 低钾及代碱 继发性醛固酮增多症 NH3易透过BBB

血氨增高的原因 3.低血容量和缺氧： 上消化道出血 大量放腹水 利尿 肾前性氮质血症 休克 缺氧 血氨增高 缺氧降低脑对氨耐受性

血氨增高的原因 4.便秘：氨/胺类等与结肠粘膜接触时间延长， 有利于毒物吸收 5.感染：组织分解代谢增加 产氨增多 失水 肾前性氮质血症加重 5.感染：组织分解代谢增加 产氨增多 失水 肾前性氮质血症加重 高热 氨毒性增加 肝病者肠道细菌生长活跃 产氨增多 6.低血糖：能量减少、脑去氨停滞、氨毒性增加 7.其他：镇静/催眠药 抑制脑/呼吸中枢 缺氧 麻醉/手术 肝/脑/肾负担增加

氨对中枢神经系统的毒性作用 主要干扰脑能量代谢，致高能磷酸 化合物浓度降低 氨 直接干扰神经传导（直接毒性） 脑细胞对氨极敏感

1. 高血氨 抑制丙酮酸脱氢酶 影响乙酰辅酶A生成 氨对中枢神经系统的毒性作用 1. 高血氨 抑制丙酮酸脱氢酶 影响乙酰辅酶A生成 干扰脑三羧酸循环 2. 脑：氨 + -酮戊二酸 谷氨酸 + 氨 （星形细胞 ） ATP 谷氨酰胺合成酶 辅酶 谷氨酰胺 （1） 谷胺酰胺（细胞内渗透剂）： 过多 星形细胞肿胀 脑水肿 颅内高压 脑疝 （2） 酮戊二酸： 三羧酸循环中间产物，缺少使大脑能量供应不足 （3） 谷氨酸（兴奋性神经递质）：缺少大脑抑制增加

氨对中枢神经系统的毒性作用 3. 氨刺激大脑摄取精氨酸 NO产生增多 抑制星形细胞聚积谷氨酸盐 4. 氨 直接干扰神经传导 影响大脑功能

二、假神经递质学说 神经冲动的传导通过递质来完成 1. 兴奋性神经递质 儿茶酚胺（多巴胺、去甲肾上腺素） 乙酰胆碱、谷氨酸、门冬氨酸等 2. 抑制性神经递质 γ-氨基丁酸、5-羟色胺、5-羟吲哚乙酸

（一）假性神经递质形成 食物 芳香族氨基酸 肠菌脱羟酶 酪胺、苯乙胺 （酪氨酸/苯丙氨酸）

（二）假性神经递质代谢 酪胺 正常 MAO（肝） 清除 苯乙胺 肝衰 MAO清除障碍 进入脑组织 蟑胺/羟酪胺 苯乙醇胺 假神经递质 羟化酶 蟑胺/羟酪胺 苯乙醇胺 假神经递质

（三）假性神经递质毒性 假神经递质被脑细胞摄取 取代突触中正常递质 神经传导障碍 兴奋冲动不能传至大脑皮质 出现意识障碍与昏迷

三、γ-氨基丁酸/苯二氮卓 （GABA/BZ）复合体学说 （由肠道细菌产生） 门体分流和肝衰时可绕过肝进入体循环 GABA/BZ复合体： GABA受体不同表位与GABA、巴比妥类 及苯二氮卓（Benzodiazepines, BZs）类药 物结合

三、γ-氨基丁酸/苯二氮卓 （GABA/BZ）复合体学说 ＋苯二氮卓 视觉诱发电位异常 神经传导抑制

三、γ-氨基丁酸/苯二氮卓 （GABA/BZ）复合体学说 动物模型: 血GABA增高、BBB通透性增高 大脑突触后神经元GABA受体显著增多 人体证据： 肝性脑病患者 血GABA浓度与脑病程度平行 BZ受体桔抗剂治疗 症状减轻、VEP恢复正常

四、色氨酸 正常:色氨酸与ALB结合不易进入BBB 肝病ALB合成降低及其他物质与ALB竞争结 合，游离色氨酸增多，进入BBB 色氨酸在大脑中代谢生成5-羟色胺(5-HT)及 5-羟吲哚乙酸(5-HITT) 5-HT/5-HITT是抑制性神经递质，参与肝脑发 生，与早期睡眠方式及日夜节律改变有关

五、锰的毒性 正常时:锰由肝胆道分泌至肠道然后排出体外 肝病时:锰不能正常排出，进入体循环，聚于大脑，产生毒性 MR表现：肝硬化者双侧苍白球T1加权信号增强（局部锰沉积）

病 理 1.急性肝功能衰竭 脑部常无明显的解剖异常，但多有脑水肿（继发性改变） 2.慢性肝性脑病 病 理 1.急性肝功能衰竭 脑部常无明显的解剖异常，但多有脑水肿（继发性改变） 2.慢性肝性脑病 大小脑灰质、皮质下原浆性星形细胞肥大和增多（ AlzheimerⅡ 型星形细胞） 病程长者：脑皮质变薄、神经元及神经纤维消失、皮质深部甚至小脑和基底部出现片状坏死

临床表现分为四期 分期 意识障碍 行为异常 神经系统 扑翼震颤 脑电图 前驱期 无 欣快激动 淡漠少言 衣冠不整 随地便溺 应答准确 可有 多正常 昏迷 前期 定向力减退 理解力减退 简单计算障碍智力构图障碍 意识错乱 睡眠倒错 行为失常 言语不清 键反射亢进 肌张力增高 踝阵挛 Babinski + 不随意运动 存在 特征性异常 昏睡期 昏睡状态 可以唤醒 尚可应答 精神错乱 神志不清 出现幻觉 锥体束征+ 可引出 异常 昏迷期 神志丧失 不能唤醒 浅昏迷： 对痛有反应 肌张力增加 深昏迷： 键反射消失 肌张力降低 瞳孔散大 不合作 无法引出 明显

＊ 特异性不强，对轻微和一期肝脑的诊断价值有限 实验室和其他检查 1.血氨 慢性肝性脑病、PSE患者多升高 急性肝性脑病患者血氨可正常 2.脑电图（大脑自发性电活动） 正常：呈a波，8～13次/秒 肝脑：呈δ波或三相波，节律变慢4～7次/秒 昏迷：高波幅δ波，4次/秒 ＊ 特异性不强，对轻微和一期肝脑的诊断价值有限

实验室和其他检查 3. 诱发电位（Evoked Potentials） 分类：据受刺激部位可分为 视觉诱发电位（VEP） 脑干听觉诱发电位（BAEP） 躯体感觉诱发电位（SEP） P300事件相关电位（不受刺激部位生理特性的影响） 用途：轻微肝脑诊断、研究（P300潜伏期延长） SEP诊断临床肝性脑病价值较大

实验室和其他检查 4. 心理智能测验（Psychometric test） 优点：方法简便、无需特殊器材 （1）木块图试验（block design） （2） 数字连接试验（number connection test，NCT ） 正常：30秒内（25个） 肝脑或轻微肝脑：45秒以上 （3） 数字符号试验(digit symbol test，DST): 90秒内 （4）划线试验（line tracing） （5）系列打点试验（serial dotting） 优点：方法简便、无需特殊器材 缺点：受年龄、教育程度的影响检验结果 意义：诊断和筛选轻微肝脑

实验室和其他检查 5.影像学检查 CT或MRI: 急性肝脑可见脑水肿 慢性肝脑出现脑萎缩 锰沉积时基底T1加权信号增强 磁共振波谱分析（MRS）: 磁场强1.5T以上，测定活体某些部位代谢物含量 质子MRS：可检测慢性肝病者大脑灰质和皮质有机渗透物含量，如胆碱、谷氨酰胺、肌酸 肝脑（轻微）甚至肝硬化患者也有某种程度改变

实验室和其他检查 6.临界视觉闪烁频率计检测 （critical fricker-fusion frequency） 机制： HE早期病理改变为Ⅱ型Alzheimer轻度肿胀，改变胶 质-神经元信号传导（形态与视网膜胶质细胞相似） 故： 视网膜胶质细胞病变可作为HE时大脑胶质星形细胞病变的标志 意义： 可用于发现轻微肝脑及定断HE 优点： 敏感、简单、可靠

诊断主要依据 1.严重肝病（或）广泛门体侧支循环 2.精神紊乱、昏睡或昏迷 3.肝脑的诱因 4.明显肝功能损害或血氨增高 5.扑翼（击）样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值 6. 对肝硬化患者进行常规的数字连接试验，心理智能测验和诱发电位检测可发现轻微肝脑

鉴别诊断 1. 精神病 以精神症状为惟一突出表现的肝脑易被误为精神病 凡遇精神错乱患者，应排除肝脑可能性 2. 与可引起昏迷的其他疾病相鉴别 糖尿病、低血糖、尿毒症、脑血管意外、 脑部感染、镇静剂过量等

治疗采取综合措施 原则：去除诱因 是HE治疗的基本原则 也是其他治疗的基础 一、一般治疗 二、 药物治疗 三、其他治疗

一、一般治疗 1.调整饮食结构 应限制蛋白摄入，保证热能供给 Ⅲ～IV期: 禁胃肠补充蛋白质 1.调整饮食结构 应限制蛋白摄入，保证热能供给 Ⅲ～IV期: 禁胃肠补充蛋白质 鼻饲或静脉注射25％GS I～Ⅱ期: 开始限制 ＜20g/d 好转后每 3～5天增加 10g 完全恢复: 蛋白质0.8～1.0g／kg.d ＊植物蛋白质富含支链AA和非吸收纤维，后者促进肠 蠕动和降低结肠PH，可减少氨吸收和促进毒物排出 ＊肝脑患者首选植物蛋白，病情稳定可适量摄入乳制 品，肉类应尽量少摄入

一、一般治疗 2. 慎用镇静药 3.注意纠正水、电解质和酸碱平衡失调 禁用: 巴比妥类、苯二氮卓类镇静药(诱发或加重肝脑) 可用:异丙嗪、扑尔敏等抗组胺药镇静 3.注意纠正水、电解质和酸碱平衡失调 肝硬化患者因进食少、利尿过度、大量排放腹水等可造成 低钾性碱中毒，诱发或加重肝脑 利尿药的剂量不宜过大 避免快速和大量的排钾利尿和放腹水 大量排放腹水时应输入足量白蛋白以维持有效血容量 肝脑患者常规检测血电解质、血气分析等，及时纠正低钾 或碱中毒

一、一般治疗 4.止血和清除肠道积血 5.其他 上消化道出血（肝脑重要诱因） EV破裂出血应采取紧急措施止血 输血制品以补充血容量 a.口服或鼻饲乳果糖、乳梨醇、25％硫酸镁 b.生理盐水或弱酸液（如醋酸）灌肠 c.33.3％乳果糖灌肠 5.其他 缺氧者应予吸氧 低血糖者可静脉注射高渗葡萄糖 必须及时控制感染

二、 药物治疗原则 减少氨吸收 加强氨排出 是药物治疗的主要手段

二、 药物治疗 （一）减少肠道氨的生成和吸收 1.乳果糖（ lactulose） 口服在结肠被乳酸杆菌、粪肠球菌等分解为乳酸、乙酸，降低肠道PH 肠道酸化： a.不利产尿素酶细菌生长，减少肠道细菌产氨 b.有利于不产尿素酶的乳酸杆菌生长，减少氨吸收 促进血氨经肠道排出 用法30～60g/d，分3次口服，调整至软便2～3次/d 疗效确切，可用于治疗各期肝脑及轻微肝脑 不良反应:腹胀、腹痛、恶心、呕吐、口感甜腻

二、 药物治疗 （一）减少肠道氨的生成和吸收 2.乳梨醇(lactitol） 3.乳糖 机制：经结肠细菌分解为乙酸、丙酸而酸化肠道 用法：30～40g/d，分3次口服 疗效与乳果糖相似 不良反应：甜度低、口感好 有报道：乳梨醇可显著降低轻微肝脑患者的血氨， 改善心理智能测验和体表感觉诱发电位结果 3.乳糖 适应症：乳糖酶缺乏者 机制：口服后在小肠不分解吸收，进入结肠后被细菌分 解而酸化肠道，产气促进肠蠕动及排便 用法：100g/d。

二、 药物治疗 （一）减少肠道氨的生成和吸收 4.口服抗生素 5.口服某些不产尿素酶的有益菌 机制：抑制肠道产尿素酶的细菌，减少氨的生成 新霉素: 2～8g/d，分 4次口服，口服吸收很少 但长期使用可致耳毒性和肾毒性（不宜超过1个月） 甲硝唑:0.8g/d，但胃肠道不良反应大，适于肾功能不良者 利福昔明(Rifaximin): 1.2g/d，口服不吸收，与新霉素同效 5.口服某些不产尿素酶的有益菌 可抑制有害菌生长，减少氨生成 嗜酸乳酸杆菌的疗效尚有争议 粪肠球菌SF68的疗效比较确切，服4周后停2周，无毒副反应，可反复使用

二、 药物治疗 （二）促进体内氨的代谢 1.L-鸟氨酸－L-门冬氨酸 2.鸟氨酸-a- 酮戊二酸 3.苯甲酸钠 促进体内的尿素循环（鸟氨酸循环），降血氨，改善症状 用法：静脉注射20g/d， 不良反应: 恶心、呕吐 2.鸟氨酸-a- 酮戊二酸 降氨机制与 L-鸟氨酸－L-门冬氨酸同，但疗效较差 3.苯甲酸钠 机制：与氮源性物质结合形成马尿酸经肾排出，降血氨 用法：10g/d，分2次口服 不良反应：以消化不良症状为主

二、 药物治疗 （二）促进体内氨的代谢 4.谷氨酸 机制：与氨结合形成谷氨酰胺，降血氨 适应症：根据血钾/血钠调整谷氨酸钾/谷氨酸钠 使用比例 禁忌症：谷氨酸盐为碱性，碱血症者不宜使用 用法：可先静滴3～5g VitC，后静滴 3～4支/d 5.精氨酸 机制：促进尿素循环，降血氨 适应症：本药呈酸性，适用于碱中毒者 用法：10～20g/d

二、 药物治疗 （三）GABA/BZ复合受体桔抗剂 氟马西尼(Flumazenil) 拮抗内源性苯二氮卓所致的神经抑制 对Ⅲ～IV期HE患者具促醒作用 用法：0.5～1mg静脉注射；或1mg/h持续静滴 疗效：静注起效快（数分钟内） 但维持很短（4h内) 治疗肝脑的疗效尚有争议，但对选择性病例可明显改善PSE的级别及 NCT积分

二、 药物治疗 （四）减少或拮抗假神经递质 （五）其他药物 支链氨基酸（BCAA）制剂：以亮氨酸、异亮氨 酸、缬氨酸等为主的复合氨基酸 机制：竞争性抑制芳香族氨基酸进入大脑 减少假神经递质的形成 疗效：尚有争议，对不耐受蛋白质营养不良 患者，补充BCAA有助于改善氮平衡 （五）其他药物 大脑基底神经节有锰沉积的肝脑患者，驱锰药是否有效尚需进一步研究 L-肉碱可以加强能量代谢（疗效有待于证实）

三、其他治疗 （一）减少门体分流 （二）人工肝 （三）肝移植 （四）肝细胞移植 对于难治性门体分流性肝脑，可采取介入方法－ 钢圈或气囊栓塞门静脉系统减少分流 （二）人工肝 用分子吸附剂再循环系统(MARS)、血液灌流、血液透析等方法可清除血氮和其他毒性物质，对急、慢性肝性脑病有一定疗效 （三）肝移植 是治疗终末期肝病的一种有效手段，严重、顽固性肝脑是移植指征 （四）肝细胞移植 1. 利用人肝细胞经门静脉、肝内移植，也可脾内移植 2. 移植的肝细胞可存活，并具合成功能，但所需肝细胞量 大，目前尚未广泛用于临床

四、其他对症治疗 （一）纠正水、电解质和酸碱平衡失调 输液总量< 2500ml/d为宜 避免血液稀释、血钠过低而加重昏迷 （二）及时纠正缺钾和碱中毒 缺钾者补充氯化钾 碱中毒者可用精氨酸溶液静滴 （三）保护脑细胞功能 冰帽降低颅内温度，减少能量消耗，保护脑细胞功能 （四）保持呼吸道通畅 深昏迷者，应作气管切开排痰给氧 （五）预防脑水肿 静滴高渗葡萄糖、甘露醇等脱水药以防治脑水肿

预后 预防 诱因明确且容易消除者（例如出血、缺钾等）预后较好 肝功较好、分流手术后因进食高蛋白引起者预后较好 有腹水、黄疸、出血倾向的患者提示肝功能很差，预后差 暴发性肝衰所致的肝脑预后最差 预防 积极防治肝病 肝病患者应避免一切诱发肝脑的因素 严密观察肝病患者，及时发现肝脑的前驱期和昏迷期的 表现，并进行适当治疗