先天性心脏病合并重度肺动脉高压的治疗经验 上海交通大学附属胸科医院心内科 潘 欣

PH临床分类 3. 慢性肺病或缺氧性疾病相关肺高血压 1. 肺动脉高压 4. 慢性血栓栓塞性肺高血压 5. 原因不明的或多因素肺高血压 特发性肺动脉高压 遗传性 BMPR2 ALK1, endoglin 未知突变 药物或毒物 相关性 结缔组织病 心脏或大血管左向右分流 门脉高压 HIV 感染 血吸虫病 慢性溶血性贫血 1′肺静脉闭塞病，肺毛细血管瘤样病 COPD 间质性肺病 其他混合性通气功能或限制性通气功能障碍 呼吸睡眠暂停 慢性高原病 发育异常 4. 慢性血栓栓塞性肺高血压 5. 原因不明的或多因素肺高血压 2. 左心疾病相关肺高血压 收缩功能障碍 舒张功能障碍 瓣膜病 血液学异常:骨髓异常增生，脾切除 系统性异常: 血管炎, 结节病, 肺朗格罕氏细胞增多 症, 多发性神经纤维瘤病 代谢异常: 糖原累积病, 高雪氏病, 甲状腺异常 其他: 肿瘤阻塞, 纤维纵隔炎, 肾衰或透析, 其他

PH的血流动力学定义 定义 特点 临床分型 PH 平均PAP≧ 25mmHg 所有 毛细血管前PH 平均PAP≧ 25mmHg PWP≦ 15mmHg,CO正常或者降低 1.肺动脉高压 3.源于肺部疾病的PH 4.慢性血栓性PH 5.未明确的和/或多因子机制 毛细血管后PH 平均PAP≧ 25mmHg PWP> 15mmHg,CO正常或者降低 2.源于左心疾病的PH

PAH 定义 平均肺动脉压力（mPAP）的持续上升 静息时 25 mm Hg 或 运动时> 30 mm Hg 平均肺毛细血管楔压（MPCWP） & 左室舒张末压力 （LVEDP）<15mmHg [肺血管阻力(PVR) =平均肺动脉压力(MPAP)-肺毛细血 管楔压(PCWP)/心排量(CO) > 3 Wood 单位 (240 dynes.sec.cm-5)]

PAH-CHD的临床分类 先天性、与左向右分流相关的PAH的临床分类 * 成人中 艾森曼格综合征 艾森曼格综合征包括所有由PVR重度增加并导致分流逆转或双向分流的较大缺损导致的体-肺循环分流。患者出现紫绀、红细胞增多和多器官受累 A. 与体-肺循环分流相关的PAH 在这些存在中重度缺损的患者中，PVR的增加为轻至中度，大部分患者仍然存在体-肺循环分流，而休息时不会出现紫绀 B. 与先天性心脏病相关的肺动脉高压（PAH-CHD）患者是一个由不同种类构成的特别疾病组，同时其临床表现取决于分流的方向和缺损的修复状态。因此，为了更好地界定个体的患者，2009年的ESC/ERS指南对PAH-CHD 的分类进行了更新。1现在该疾病包含本幻灯片中列出的临床类别以及已经讨论过的解剖学-病理生理学类别，后者是根据带有相关诊断、预后和治疗学信息的因素（缺损类型，缺损大小，分流方向，相关的畸形和修复状态）对病变进行分类。 对每位患者及其病史进行彻底评价对于正确的临床归类而言是必须的。这些患者不仅仅在所出现的症状的自然病史不相同，他们的生活质量和预后方面，以及血液动力学也非常不同，这些都会影响提供给他们的治疗选择。 1Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493–2537. 与较小*缺损相关的PAH 在存在较小缺损（通常经超声评价的有效直径为：VSDs <1cm，ASDs<2cm）的病例中，临床情况与iPAH非常类似 C. 纠正性心脏手术后的PAH CHD已经被纠正，但是PAH仍在术后即刻出现，或者是在没有显著术后残留先天性病变或由既往手术导致的缺损后遗症的情况下出现了PAH的复发 D. * 成人中 Galiè et al. Eur Heart J 2009 5

WHO对PH功能分级描述 分级 病人症状 I 级 体力活动不受限。日常体力活动不引起症状。 分级 病人症状 I 级 体力活动不受限。日常体力活动不引起症状。 II级 (轻度) 体力活动轻微受限。休息时无症状，日常活动 可引起呼吸困难、疲劳、胸痛、近似晕厥。 III级 (中度) 体力活动明显受限。休息时无症状，但低于日常 的活动即可呼吸困难、疲劳、胸痛、近似晕厥。 IV级 (重度) 休息时有心功能不全表现。任何体力活动均使不适加重。 患者有右心衰竭表现。静息时即有呼吸困难和/或疲劳， 且任何活动后均加剧。

肺动脉高压的进程图示 症状前期/代偿期 症状期/失代偿期 恶化期/已代偿失调期 时间 症状阈 右心功能不全 心输出量(CO) This slide represents a synthesis of human and animal models of PAH that shows a putative model of disease progression. Pulmonary hypertension may be classified into 3 rough categories, pre-symptomatic/compensating, symptomatic/decompensating, and declining/decompensated. In this hypothetical model, as the vascular pathology progresses (proliferation of intima, hyperplasia of the SMC, and adventicial fibrosis), PVR increases and pulmonary artery pressure rises in concert in order to maintain CO. As long as the RV is able to compensate for the resistance, pressure continues to increase as PVR increases. The increased RV work-load causes the RV to hypertrophy and its efficiency falls, right heart failure ensues, and PAP will fall as the patient decompensates. Failure to maintain CO leads to the symptoms of the disease and ultimately right heart dysfunction and death CO- Cardiac Output PAP- Pulmonary arterial pressure PVR- Pulmonary vascular resistance 症状阈 肺动脉压(PAP) 右心功能不全 肺血管 阻力(PVR) 时间

CHD－PAH Pre- Eisenmenger syndrome 先心病合并重度肺动脉高压定义：（including Eisenmenger syndrome and pre－ Eisenmenger syndrome ） Pre- Eisenmenger syndrome 心超PASP 60mmHg以上 Doppler提示完全左向右分流或者左向右分流为主 心导管PASP 60或者70mmHg 以上，mPAP 50mmHg以上 心导管PVR>5woods，但<10woods 静息时无明显紫绀 血常规无显著红细胞增多

Echo可以提供的参数 RA，RV和LV的内径 TR程度以及估测PASP和PR估测mPAP RV功能和室壁厚度，PA宽度 心包积液 心内分流方向和速率 TAPSE、Tei指数等 下腔静脉塌陷指数间接RAP

右心导管术中获取的数据 体循环收缩压，舒张压和平均压 肺血管收缩压，舒张压和平均压 右房压/左房压 肺毛细血管楔压 Fick法测得的心排量，心指数 混合静脉血氧饱和度，右房、肺动脉血氧饱和度，动脉血氧饱和度 肺血管阻力

血管扩张试验评价 血管扩张试验阳性标准： mPAP下降到40mmHg或者以下 mPAP下降 10 mm Hg CO升高或不变。 （肺血管阻力下降30%。） 血管扩张试验阳性结果预示患者对CCB治疗的效果较好 Sitbon O, Humbert M, Jais X, et al. Circ 2005;111:3105-11.

肺动脉高压传统治疗的证据 口服抗凝剂: 对抗原位血栓形成 右心衰继发静脉淤血患者肺栓塞危险增高 Fuster等1984报告三年期生存率由21%提高到49%, Rich 等人1991年报告由31 to 47% 利尿剂 : 明确改善右心衰竭的症状 氧疗 : 100% 纯氧是对肺动脉高压患者一种选择性的血管扩张剂 产生益处的主要原因是改善整体器官功能，包括提高右室功能，直接扩张肺血管 有报道认为对于Eisenmenger 患者氧疗可以改善呼吸困难症状 地高辛 : 短期应用静脉注射地高辛可以轻微提高心输出量，并且显著降低循环血液中的去甲肾上腺素 没有长期应用的相关数据 Fuster V, Steele PM, Edwards WD, et al. Circulation 1984; 70(4): 580-7. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. N Engl J Med 1992; 327(2): 76-81.

第一项针对艾森曼格综合征的RCT The BREATHE-5研究 13 Galiè et al. Circulation 2006;114:4854. 13 of 74 13

小结 BREATHE-5证实波生坦： 不会降低全身氧饱和度（SpO2） 降低肺血管阻力（PVRi） 改善活动耐量（6MWD） 改善WHO FC 安全性与既往在其他类型PAH中进行的前瞻性临床试验相一致 波生坦的作用可以持续存在，且不受分流位置的影响 BREATHE-5的安慰剂组证实ES是一种需要有效治疗的进展性疾病 BREATHE-5仍是唯一一项在艾森曼格综合征患者中进行的RCT 。 14

AIR 研究 Aerosolized Iloprost Randomized Placebo Controlled Study 随机、双盲、安慰剂对照 203 名 肺动脉高压患者, 心功能 III 或者 IV --PPH 50%; -- CTD 17%, 减肥药 4.5%; -- CTEPH 28% 12周吸入Iloprost与安慰剂对照治疗，+4周开放标签随访观察 期 在欧洲11个国家，37个 中心进行 +

评价PAH疾病严重程度，稳定性和预后的参数 预后较好 预后因子 预后较差 无 右室衰竭的临床证据 有 慢 症状恶化的速度 快 晕厥 I, II级 WHO心功能分级 IV级 更长 (> 500 米)* 6分钟步行距离 更短(< 300 米) 峰值氧耗量 > 15 ml/min/kg 心肺运动试验 峰值氧耗量 < 12 ml/min/kg 正常或接近正常 血浆BNP/NT-proBNP水平 很高且正在升高 无心包积液 三尖瓣环收缩期运动幅度> 2.0 cm 超声心动图发现 心包积液 三尖瓣环收缩期运动幅度< 1.5 cm 右房压 < 8 mmHg 且 CI ≥ 2.5 L/min/m2 血流动力学参数 右房压 > 15 mmHg 或 CI ≤ 2.0 L/min/m2

治疗有效的结果 功能分级为I级或II级 (3 个月, 12 个月) NYHA分级 无右室衰竭 (3 个月) 6分钟步行距离 6分钟步行距离 >380 米 (3 个月) 氧耗量峰值 >10.4 ml/kg/min (12 个月) 体循环收缩压峰值 >120 mm Hg (12 个月) 心指数 >2.2 L/min/m2 (12个月) 肺血管阻力较基线值下降>30% (3 个月) BNP < 180 pg/ml, 尿酸 <6.4 mg/dl，肌钙蛋 白正常 NYHA分级 6分钟步行距离 血流动力学 Echo 标准 心肺运动试验 生物标记 早期治疗反应

CHD（ASD）－PAH 基本资料：（ 2009年1月2011年7月）诊断重度PAH-ASD且完成介入治疗成人患者 男性：5例，女性：17例。 年龄：44.1 ±21.2 岁（20－65岁） 入组标准： 均为单纯继发孔ASD，且缺损直径>10mm,解剖学符合介入治疗标准 Doppler提示左向右分流或者以左向右分流为主，据TR估测PASP60mmHg以上 排除合并其他先天畸形，如先天性肺动脉瓣狭窄，肺静脉异位引流等，排除瓣膜病等需要外科处理疾病,排除左心系统疾病如扩张性心肌病，冠心病，严重高血压。排除肺部疾病和肺动脉血栓等症。 排除艾森曼格综合征 排除可致PH的其他原因（CTEPH，甲亢，免疫系统疾病，呼吸系统疾病，遗传，门静脉高压等）

CHD（ASD）－PAH 基本资料： 心功能分级（WHO和NYHA）：8例2级，11例3级，3例4级 经皮氧饱和度: 95% 19例，92－93％ 3例 血液生化检查 ：肌钙蛋白均正常，BNP 225 ±42pg/ml，CRP（－） 6MWD： 384±63米 合并严重心律失常7例，中5例为各种房性心律失常，2例为室性早搏 其中2例为接受波生坦治疗半年以上

CHD（ASD）－PAH 基线资料： 心超： ASD大小: 30±5.1mm； PASP测值 :72±22.1mmHg ； RA大小:（上下径65.1 ±5.2 *横径 55.1 ±4.4mm）； LVEDD: 39±6.2mm; Doppler: 轻度TR 3例，中度TR15例，重度 TR4例; TAPSE：17±2.2mm; 提示有心包积液：4例

CHD（ASD）－PAH 常规右心导管＋急性扩血管试验 PAP: 74±12.1mmHg mPAP：48±9.1mmHg PVR：6.6±1.7woods QP/QS: 1.7±0.4（1.2－2.1） RAP：8±3.2mmHg LAP：11±2.8mmHg CO：3.6±0.6L/min AOP: 121±16.1mmHg 急性扩血管试验(均为万他维吸入＋氧气吸入）阳性：2例

CHD－PAH 结果： 所有患者均成功植入常规封堵器，无介入术相关并发症，完全封堵19例，3例存在残余分流 植入封堵器腰部直径：38±8mm 氧饱和度均为95％以上

CHD（ASD）—PAH封堵术后即刻心导管资料 mPAP PASP PVR RAP

CHD（ASD）－PAH 所有患者均予传统治疗（心衰患者先予改善心功能药物治疗），并建议靶向治疗，其中15例接受靶向治疗并持续时间0.5年以上。（万他维4例、波生坦10例、波生坦联合西地那非2例，单纯西地那非6例）。靶向治疗比例22/22(100%). 年轻女性患者建议避孕 如有铁缺乏症者给予补充铁剂（MCV <80 fL） 如红细胞压积>65%,并提示有继发性红细胞增多－高血液黏滞症，可于等渗盐水容量置换 抗心律失常药物治疗 急行扩血管试验阳性者加用钙拮抗剂（根据血压，心率）

CHD-PAH follow－up BNP pg / ml p = 0.018

CHD-PAH follow－up 6MWD m

CHD-PAH follow－up 术前NYHA心功能 术后3月NYHA心功能 p = 0.007

CHD-PAH follow-up by echo LVEDD RA P<0.05

CHD-PAH follow-up by echo PASP mmHg

CHD-PAH follow-up by echo 术前TR分级 术后1年TR分级 p = 0.092

小 结 成人CHD（单纯畸形）合并重度肺动脉高压完整的临床评估非常重要 心超等检查对于PAH筛查和随访具有一定价值 ASD伴 pre－ Eisenmenger syndrome 的患者中行介入封堵术是可行并且有效的，能明显改善心功能，控制肺血管病变进展 心超等检查对于PAH筛查和随访具有一定价值 介入术前完整的心导管和扩血管试验均是评价和选择介入治疗的重要手段 术前、后基础药物治疗，个体化选择药物 靶向治疗在该类患者治疗中有效，在部分患者中必须使用，但需要更多研究（RCT）

小结 ASD-PAH封堵术因阻断了左向右分流，可减轻右心系统容量负荷，早期对肺动脉压下降、右心缩小以及左心功能恢复具有一定意义。 较为长期（1年）的随访表明，该组患者肺动脉压多不能恢复到正常范围，且部分患者三尖瓣返流的减轻及右房内径的缩小比较缓慢。

小结 临床研究缺乏比较正规的设计和统计学方法 病例数仍较少 受限于患者费用和慈善会用药计划，疗程难以控制 1年以后的随访发现，部分患者在停药后出现肺动脉压回升，心超提示RA增大，以及临床心功能下降。但用波生坦能够控制，原因探讨？ 仅限经验，真正的结论有待总结