武警医学院附属医院 心内科 武警部队心血管病研究所 李玉明 遵循血脂异常防治指南 规范他汀治疗 武警医学院附属医院 心内科 武警部队心血管病研究所 李玉明

中国成人血脂异常防治指南出台 1997年 《血脂异常防治建议》 2007年 《中国成人血脂异常防治指南》 2007年5月公布 近十年来:我国人群血脂异常的流行病学资料已有一定积累;血脂异常防治的国际经验进展显著, 足为借鉴;专业人员和群众对血脂异常的认识有所提高 1997年在有关方面专家共同讨论的基础上提出了《血脂异常防治建议》 1998年对心血管病专科医院，省部级医院，地县区级医院和乡村医院或卫生所1573名医务人员进行调查， 结果显示，对血脂合适范围的回答正确率仅30.3-52.4%, 对开始膳食治疗的血脂水平的回答正确率仅12%-13%， 对开始药物治疗的血脂水平和血脂控制目标的回答正确率不及1/4。 2000年对12个大城市25家三级甲等医院就诊的2136例高血清胆固醇血症患者的调查显示：按照《血脂异常防治建议》的标准血脂控制的达标率只有26.5%, 其中冠心病患者的达标率仅16.6%。以上数据提示，目前无论医务人员的血脂知识水平和患者的血脂异常控制状况都远没有达到《血脂异常防治建议》的要求，这种状况和近年来血脂水平和异常率节节升高的形势成为鲜明对比。 2007年5月公布

中国血脂指南的主要特点 血脂分层切点－第一次依据我国流行病学数据 心血管病综合危险性评价－将高血压单列， 引入极高危概念，极高危患者的降脂目标为80 mg/dl 调脂药物的使用-充分治疗，谨慎使用 血脂分层切点－第一次依据我国流行病学数据; 心血管病综合危险性评价 －将高血压单列，相当于3个危险因素 引入极高危概念，取消中度高危的分层 极高危患者的降脂目标为80 mg/dl，有别于ATPIII 缺血性心血管病＝冠心病或缺血性脑卒中 调脂药物的使用-充分治疗，谨慎使用 糖尿病－冠心病等危症 代谢综合症的定义 糖尿病－冠心病等危症 代谢综合症的定义

血 脂 指 南 的 核 心 血脂异常 心血管病整体危险评估

我国人群血脂分层切点 血脂项目 TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 < 200 < 130 ≥40 < 150 合适范围 < 200 < 130 ≥40 < 150 边缘升高 200-239 130-159 150-199 升 高 ≥240 ≥160 ≥60 ≥200 减 低 < 40 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

血脂分层切点比较(中国) 1997 2007 血脂项目 TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 　　< 200 < 120 > 40  150 < 200 < 130 > 40 < 150 边缘升高 　　201-219 120-139 201-239 130-159 150-199 升 高 　　 220 140 60 >150 240 160 >200 减 低 　　　　　　　　　　　　　<35 <40 1997　　　 2007 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

心血管病综合危险的评价

危险评估所包括的 其他心血管病主要危险因素 高血压 血压≥140/90mmHg或接受降压药物治疗 吸烟 低HDL-C血症(HDL-C<40mg/dl) 肥胖(BMI≥28kg/m2) 早发缺血性心血管病家族史 一级男性亲属发病年龄<55岁 一级女性亲属发病年龄<65岁 年龄(男性≥45岁，女性≥55岁) 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

不参与危险评估的 其他心血病主要危险因素 缺乏体力活动 致动脉粥样硬化饮食

综合危险评估：高危患者-冠心病 稳定性心绞痛 陈旧性心肌梗死 有客观证据的心肌缺血 PCI及CABG后患者 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

有多种危险因素其发生主要冠脉事件的危险相当于已确立的冠心病，心肌梗死或冠心病死亡的10年危险>20% 心血管病综合危险评估:冠心病等危症 有多种危险因素其发生主要冠脉事件的危险相当于已确立的冠心病，心肌梗死或冠心病死亡的10年危险>20% 有临床表现的冠脉以外动脉的动脉粥样硬化: 包括缺血性脑卒中、周围动脉疾病、腹主动脉瘤和症状性颈动脉病（如TIA）等 冠心病等危症 糖尿病 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

综合危险评估:极高危患者-冠心病 急性冠脉综合征 缺血性心血管疾病+糖尿病 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

极高危人群的定义 中 国 美国NCEP ATP III 急性冠脉综合征病人 心血管病合并: 多重危险因素(特别是糖尿病) 中 国 急性冠脉综合征病人 缺血性心血管病合并糖尿病 美国NCEP ATP III 心血管病合并: 多重危险因素(特别是糖尿病) 严重及未得到很好控制的危险因素（特别是长期吸烟） 代谢综合症的多重危险因素（特别是甘油三酯>200mg/dL+非HDL-C >130mg/dL,伴有HDL-C <40mg/dL) 急性冠脉综合征病人 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

心血管病综合危险评估 TC 200-239mg/dl LDL-C 130-159mg/dl TC 240mg/dl 无高血压且其他 危 险因素数<3 低危 高血压或其他 危险因素数3 中危 高血压且其他 危险因素数 1 高危 冠心病及其等危症* 高危** *有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化、糖尿病、心血管事件10年风险>20%为 冠心病等危症。 **急性冠脉综合征、缺血性心血管病合并糖尿病为极高危。 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

为什么高危患者的LDL-C目标 定为<100mg/dl?

TNT（ Treat to New Target ） 强化降脂的一项探索性研究 TNT（ Treat to New Target ） TNT研究主要结果 10mg 阿托伐他汀 80mg 阿托伐他汀 P值 主要心血管事件 10.9%（155） 8.7%（121） 0.0002 冠心病死亡 2.5% （127） 2.0%（101） 0.09 总死亡 5.6%（127） 5.5%（158） 0.92 治疗达新目标（Treat to New Target , TNT）。 试验共 纳入10 001例患者。 患者在应用10mg阿托伐他汀治疗8周的开放标签试用期后，平均LDL胆固醇水平已达到130mg/dl以下的患者被随机分配接受每天10mg（n＝5006）或80mg（n＝4995）阿托伐他汀的治疗，患者随访达4.9年。结果显示 ：阿托伐他汀80mg剂量组相对于10mg治疗组绝对危险降低了2.2％，相对危险降低了22％（P＝0.0002），但没有显示对总死亡率有益处， 此外肝酶异常增加6 倍。 试验中出现了5例横纹肌溶解（其中高剂量组2例）。另外对于80mg 的阿托伐他汀的安全性及是否适用于临床实践亦引发人们的思考。 研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异 阿托伐他汀80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加31例,第一死亡原因是癌症（1.5% vs 1.7%) John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release

高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6 倍， TNT研究的安全性结果 高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6 倍， 不良事件和停药的发生率也明显增加。 p<0.001 p<0.001 9% 8.1% 7.2% 5.8% 6% 5.3% TNT研究的安全性结果中，高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6 倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。 治疗相关的不良事件在阿拓伐他汀80mg组为8.1％，10mg组为5.8％(P < .001)。治疗相关肌痛发生率在2组间无显著区别。总计超过10000例的纳入研究人群中，共报告了5例非药物相关性横纹肌溶解症（10mg组3例，80mg组2例）。肝酶升高比例(AST/ALT) 80mg组较10mg组显著增高(1.2％ vs 0.2％, P < .001)，但2组升高比例均较预计值低。停药患者两组分别为7.2％和5.3％ p<0.001 3% 1.2% 0.2% 0% 肝转氨酶升高 不良事件 停药 80mg阿托伐他汀 10mg阿托伐他汀 John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release

为什么将极高危目标 定为<80mg/dl?

总胆固醇含量(mg/dl) 50 70 90 110 130 150 170 190 210 人类（原始部落） Hazda Inuit Kung Tygmy San 人类（原始部落） Baboon Howler monkey Night monkey 野生灵长类动物 Horse Boar Peccary Black rinoceros African elephant 野生哺乳动物 究竟LDL-C降至多少才能够起到最大的保护作用并且同时不影响正常生理功能？ 新近国外有学者将人、其它灵长类动物以及哺乳动物的血脂水平进行对比后得出结论，理想的LDL-C水平应该是50-70mg/dl。从上面这幅图可以看出，人类（最下）的血脂水平处于最高，总胆固醇208mg/dl，相当于LDL-C 130mg/dl；而健康的成年灵长类动物的平均水平为LDL-C 40-80mg/dl；也就是目前人类的生活方式和饮食习惯所导致的血脂变化,远远超过了生理需要,即便是一个”看似健康”的普通人;从这一点而言，其实目前的降脂治疗还远远没有达到目标。 Adult American 现代人类 50 70 90 110 130 150 170 190 210 总胆固醇含量(mg/dl) 19

1º end point reduction (%) Follow-up LDL-C, mg/dL (mmol/L) 最近临床试验表明 LDL降至<70mg/dl是不现实的目标 0.048 16* 135 (3.5) placebo 72 (1.9) ACS MIRACL 2º prevention 1º prevention 0.001 0.07 36§ 22 11 119 (3.1) angioplasty 101(2.6) Atova. 10mg 99.8(2.57) prava.20mg 77 (2.0) 77(2.0) 80(2.06) CHD AVERT TNT IDEAL Diabetes Hypertension Patient population 37† 36‡ 17† 1º end point reduction (%) 0.0005 0.02 0.005 P-value Comparator Atorvastatin 80mg 119 (3.1) placebo 68 (1.8) CARDS 133 (3.5) placebo 87 (2.3) ASCOT 110 (2.8) usual care 95 (2.5) ALLIANCE 95 (2.5) pravastatin 62 (1.6) PROVE-IT Follow-up LDL-C, mg/dL (mmol/L) Study 1.强调极高危患者积极他汀治疗的贯彻执行:不是可选，而是必选;2.更利于临床医生实践:设定为<80mg/dL，目前强化他汀治疗研究可达到，但达到 <70mg/dL的只有2个研究

结合循证医学证据及中国临床实践环境 确定治疗的起点和目标

降脂治疗在冠心病预防中的循证医学证据 冠脉介入治疗后: LIPS 一级预防 饮食治疗试验: LAVS, Oslo trial, MRFIT, European Collaborative Study 药物降脂试验: LRC-CPPT, HHS, WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS, ASCOT-LL, MEGA 二级预防 稳定性冠心病: 4S, CARE, LIPID, VA-HIT, HPS, AVERT, TNT, IDEAL, CCSPS 急性冠脉综合征后: MIRACL, PROVE-IT, A-Z 特殊人群降脂试验 老年人: PROSPER 糖尿病: CARDS, DIAS, FIELD 冠脉介入治疗后: LIPS

血脂异常的治疗原则 目的--防治冠心病 危险评估 冠心病及其等危症 心血管危险因素 血脂水平 治疗决定 方法: 生活方式治疗为基础 药物治疗 　　 目的--防治冠心病 　　 危险评估 　　　 冠心病及其等危症 　　　 心血管危险因素 　　　 血脂水平 　　 治疗决定 　　　 方法: 生活方式治疗为基础 　 药物治疗 　　　 判断: 启动治疗条件 　 血脂治疗目标设定 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值 危险等级 TLC开始 药物治疗开始 治疗目标值 低危：10年危险性<5% 高于目标值 TC≥6.99mmol/l(270mg/dl) LDL-C≥4.92mmol/l(190mg/dl) TC<6.22mmol/l(240mg/dl) LDL-C<4.14mmol/l(160mg/dl) 中危：10年危险性5%-10% TC≥6.22mmol/l(240mg/dl) LDL-C≥4.14mmol/l(160mg/dl) TC<5.18mmol/l(200mg/dl) LDL-C<3.37mmol/l(130mg/dl) 高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10%-15% TC≥4.14mmol/l(160mg/dl) LDL-C≥2.59mmol/l(100mg/dl) TC<4.14mmol/l(160mg/dl) LDL-C<2.59mmol/l(100mg/dl) 极高危：ACS或缺血性心血管病合并糖尿病 LDL-C≥2.07mmol/l(80mg/dl) TC<3.11mmol/l(120mg/dl) LDL-C<2.07mmol/l(80mg/dl) 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

有治疗作用的生活方式改变(TLC) 药物治疗 血脂异常的干预措施 有治疗作用的生活方式改变(TLC) 药物治疗 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

改变膳食降低LDL-C的效果 膳食成分 膳食改变 LDL-C下降大致幅度 主要措施 饱和脂肪 <7%总能量 8-10%   饱和脂肪 <7%总能量 8-10% 膳食胆固醇 <200mg/天 3-5% 减肥 减轻10斤 5-8% 选用措施   可溶性纤维 5-10克/天 3-5% 植物固醇 2克/天 6-15% 综合累积效果 20-30%

合理应用他汀类药物

血脂异常患者依据2004年ATPⅢ不同危险分层LDL-C达标率 中国使用降脂药物达标率仅50% LDL-C<160mg/dl 91% LDL-C达标率% LDL-C<130mg/dl 77% 49% # LDL-C<100mg/dl 基线LDL-C=100~129mg/dl, LDL-C<100mg/dl为达标目标值 基线LDL-C<100mg/dl, LDL-C下降≥30%为达标目标值 LDL-C<80mg/dl 38% N=2094 50% 血脂异常患者依据2004年ATPⅢ不同危险分层LDL-C达标率 第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究.中华心血管杂志.2007;35:420-427

他汀类作用机制 HMG-CoA 还原酶 他汀抑制 HMG-CoA 还原酶抑制剂 抑制胆固醇合成 LDL 受体上调 VLDL 生成减少 降低 TC, LDL-C, 和 TG

他汀类药物的多重作用 = = 内皮功能 细胞增殖 康 帕丁 â 血小板聚集 â 细胞移行 â PAI-1 â 氧化 â 血粘度 细胞保护作用 HO = O 内皮功能 â 血小板聚集 â PAI-1 â 血粘度 â 组织因子 â sE-选择蛋白 细胞增殖 â 细胞移行 â 氧化 细胞保护作用 免疫抑制 NO 合成 康 帕丁 O O = O H3C H H CH3 多重作用： 药物类别特有 & 单个药物特有 胆固醇合成抑制剂， 发展成为降胆固醇药物 动物和试验室研究 大规模临床试验 明显 LDL-C 中度 HDL-C 扩大作 用范围 降 TG 作用 发展类似物 Davignon. Personal communication, 1998.

不同剂量他汀 对高胆固醇血症患者血脂影响比较 阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 TC LDL-C HDL-C TG ( mg) (mg) (mg) 　(mg) (mg) 　% % % % … 10 20 　20 40 　　22% 27% 4-8% 10-15% 10 20 40 　40 80 　 27% 34% 4-8% 10-20% 20 40 80 　 … … 　 32% 41% 4-8% 15-25% 40 80 … 　 … … 　 37% 48% 4-8% 20-30% 80 … … 　 … … 　 42% 55% 4-8% 25-35%

如何看待他汀的疗效 标准剂量他汀可降低LDL-C30%-40% 他汀降(调)脂疗效还包括升高HDL-C，降低TG等 他汀剂量加倍，疗效增加约6%，不良反应明显增加 他汀的多效性：抗炎，保护血管内皮 他汀降低心血管事件：循证医学证据 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

他汀类药物常见不良反应 肝脏转氨酶升高 0.5-2% 剂量依赖性 他汀禁忌：胆汁郁积和活动性肝病 肌痛、肌炎、横纹肌溶解 头痛，失眠，抑郁 消化不良，腹泻，腹痛，恶心等消化道症状 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关 单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎，但当大剂量使用或与其他药物合用时，肌炎的发生率增加 多数他汀类药物由肝脏细胞色素P-450进行代谢，因此，同其他与CYP药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

药物间相互作用 药物积聚 不良反应 氟伐他汀 瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 心血管药物 (华法令，钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素) 抗哮喘药物 (茶碱) 免疫抑制剂 (环孢素) 胃肠道药物 (奥美拉唑 ) 来适可 CYP 450 2C9 CYP 450 3A4 由于药物之间在药代动力学方面的相互作用能影响药物的疗效，耐受性以及治疗的依从性。因此，对药物间相互作用进行的评价是评价药物安全性的一个关键指标。 许多药物之间的相互作用是通过抑制或诱导细胞色素P450的同工酶而完成的，由于50%以上的药物都是通过细胞色素P450酶3A4代谢的，药物之间在酶水平的这种竞争十分常见，这种相互作用可以导致他汀类药物药代特性的改变，血浆药物浓度升高，从而使发生不良反应的危险性增加。 独特的代谢途径确保来适可极少发生药物间相互作用：与其他通CYP3A4 代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，氟伐他汀，瑞舒伐他汀与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用。氟伐他汀，瑞舒伐他汀主要依赖CYP2C9代谢，与临床常用的心血管药物 (如：华法令，钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸)等很少产生药物相互作用。 药物积聚 不良反应 Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553–564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257–277

他汀相关肌病的高风险人群 高龄患者（尤其大于80岁，女性多见）； 体型瘦小，虚弱； 多系统疾病 合用多种药物 围手术期 合用某些药物和饮食 剂量过大 他汀类药物最严重的不良反应是肌病， 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度； 发生率大约是0.1%，且与剂量相关； 危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭,半数以上的肌毒性与合用药物间的相互作用有关 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

临床试验中恰恰是这些患者被列入排除标准 排除标准 PROVE IT TNT IDEAL 生命预期少于2年 √ 合并抑制CYP3A4药物,影响他汀代谢的药物 近期接受PCI或CABG 有QT间期延长因素或心功能衰竭 梗阻性肝病或严重肝病 不能解释的CK升高≥3-6 X ULN 血肌酐＞2.0 mg/dl 活动性肝病或AST/ALT ＞1.5-2 ULN 肾病综合症 未控制的糖尿病 长期使用免疫抑制剂 甲状腺功能减退 酗酒 Cannon CP,et al: N Eng J Med 2004;350;Waters DD et al. Am J Cardiol 2004;93:154-158;Perdersons et al:JAMA2005;294:2437-2445

何时暂停降脂药物？ AST/ALT≥3 ULN 定期监测：4-8周 停药后每周复查，直至恢复正常 CK≥5 ULN 出现严重情况和急性情况 败血症，创伤，大手术，低血压，抽搐 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.

治疗过程的监测 血脂检查 3~6月复查 6-12月复查 1年复查 药物治疗 血脂、安全性检查(肌酶,肝酶) 4~8周复查 6-12月复查 3~6月复查 6-12月复查 1年复查 药物治疗 血脂、安全性检查(肌酶,肝酶) 　　4~8周复查 6-12月复查 达标 达标安全 未达标 达标安全 调整治疗- 6-12月复查

总结：积极谨慎使用他汀 依据指南进行危险分层和个体化治疗 高危人群包括冠心病及其等危症，降脂目标为100mg/dl 极高危人群包括ACS患者，缺血性心血管病合并糖尿病患者，降脂目标为80mg/dl 提高他汀的治疗率，确保患者长期服用是提高达标率的关键 临床应用他汀，还应关注药物的不良反应和相互间作用

生活方式干预+他汀 达标 安全 积极 谨慎