第36章 固有免疫

第一节 概念 固有免疫应答，亦称固有免疫、天然免疫或非特异性免疫，是人类长期进化过程中逐渐形成的，与生俱有的抵御病原生物入侵、清除体内抗原异物的一系列天然防御能力

固有免疫 一、参与固有免疫的组织、细胞和效应分子 二、固有免疫应答的作用时相 三、固有免疫应答的特点及其与适应性免疫应答的关系

固有免疫 (Innate Immunity) 适应性免疫 (Adaptive Immunity) 与生俱来 具有遗传性 对病原体应答迅速 作用无针对性 是适应性免疫的基础 出生后形成 可被动转移 应答作用较慢 有明显针对性 建立在非特异性免疫基础上，又促进非特异免疫

第二节 参与固有免疫的组织、细胞

一、组织屏障及其作用 （一）皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用 物理屏障 上皮细胞、纤毛、黏膜免疫系统 物理屏障 上皮细胞、纤毛、黏膜免疫系统 化学屏障 分泌液、乳酸、不饱和脂肪酸、胃酸 生物学屏障 微生物屏障

血-脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜共同组成 （二） 血－脑屏障 血-脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜共同组成 （三） 血－胎屏障 胎盘屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成，能够有效防止母体内的病原体及其毒性代谢产物进入胎儿体内 （四） 其它屏障 人体的胸腺、睾丸、附睾以及胃粘膜等部位存在屏障结构

二、固有免疫细胞及其主要作用 吞噬细胞 树突状细胞 自然杀伤细胞 NKT细胞  T细胞 B1细胞

吞噬细胞 （一）大吞噬细胞 即单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system, MPS），包括血液中的单核细胞（monocyte）和由其衍生的各种组织器官中的巨噬细胞（macrophage, MΦ）。 （二）小吞噬细胞 指血液中的中性粒细胞（neutrophil）。

吞噬细胞 phagocytes 单核吞噬细胞（系统） 中性粒细胞 单核细胞 巨噬细胞 monocyte macrophage 单核吞噬细胞（系统） 中性粒细胞 Mononuclear phagocyte system neutrophils 单核细胞 巨噬细胞 monocyte macrophage

（一）单核吞噬细胞 单核-巨噬细胞在光镜和电镜下的形态结构 单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。

1. 巨噬细胞表面受体及其识别的配体 （1）模式识别受体 1） 某些病原体或其产物共有在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守的分子结构称为病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMP）。PAMP能被固有免疫细胞表面的相应受体，即模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）所识别，以保证免疫识别作用的相对特异性。 2） PRRs分类 PRRs可分为甘露糖受体（MR）、清道夫受体（SRs）和Toll样受体（TLRs）。

（2）调理性受体 1）IgG Fc受体介导的调理作用 特异性IgG抗体可与相应病原体结合成复合物，抗体的Fc段可与巨噬细胞表面的高亲和力Fcγ受体（FcγRI）结合，从而增强巨噬细胞对病原体的吞噬作用 2）补体受体介导的调理作用 补体激活可产生某些活性片段（如C3b或C4b），它们可与病原体结合，并通过与巨噬细胞表面相应补体受体（CR1）结合，促进巨噬细胞对病原体的吞噬作用

(3) 细胞因子受体 趋化因子受体： 单核细胞趋化蛋白-1受体(MCP-1R) 巨噬细胞炎症蛋白-1α/β(MIP-1 α/β) 其他细胞因子受体： IFN-г、M-CSF、GM-CSF的受体

2. 巨噬细胞的主要生物学功能 （1）吞噬消化作用 （2）抗原提呈作用 （3）免疫调节 （4）对肿瘤和感染细胞的杀伤作用 （5）参与和促进炎症反应

（1）吞噬消化作用机制 胞外杀伤：ADCC作用 胞内杀伤：①氧依赖途径 ②氧非依赖途径

（2） 抗原加工、提呈作用 单核巨噬细胞是专职抗原提呈细胞（APC） 加工处理外源性抗原和内源性抗原，具有免疫原 性的小分子肽段与MHC分子结合形成肽－MHC复合物表达于细胞表面，供T细胞识别 单核巨噬细胞B7分子与活化T细胞表达的CD28 作用，提供T细胞活化第二信号

（3）免疫调节 巨噬细胞通过产生和分泌多种细胞因子，如IL-1、IL-3、IL-6、TNF-α、IFN-α、IFN-γ等，参与免疫调节

（4）对靶细胞的杀伤作用 氧依赖性途径 ①反应性氧中间物 （reactive oxygeninermediates，ROI） 活性氧产物：H2O2、O2- 具有强氧化和细胞毒作用。 ②反应性氮中间物 （reactive nitrogen intermediates，RNI） 产生NO发挥对细菌、某些原虫和肿瘤细胞的杀伤或 细胞毒效应。

氧非依赖途径 ①酸性环境 ②酶类: 溶菌酶 ③抗微生物肽: 防御素、阳离子蛋白

（5）参与和促进炎症 趋化 识别 吞噬

3. 中性粒细胞 中性粒细胞（neutrophils）来源于骨髓的髓样干细胞，主要存在于外周血中，是白细胞中数量最多的一种，约占外周血白细胞总数的50％～70％，总数达到5×1010。而骨髓的储备量多达1×1012。 中性粒细胞具有寿命短，更新快的特点。

中性粒细胞 寿命短 体小圆形 量大更新迅速 胞质富含嗜天青颗粒和中性颗粒 MHC-I和粘附分子受体

功能： 中性粒细胞具有很强的趋化作用和吞噬功能，病原体在局部引发感染时，迅速穿越血管壁进入感染部位，吞噬和清除病原体。 中性粒细胞表面具有IgG Fc受体和补体C3b受体，通过调理作用促进和增强中性粒细胞的吞噬、杀菌作用。

中性粒细胞主要膜分子 补体受体：CR1、CR3 和 CR4 Fc受体：lgG Fc受体（FcγRⅠ/Ⅱ/Ⅲ） 其他膜分子： LFA-1、IL-8R等

（二）树突状细胞 1. 抗原提呈功能最强的免疫细胞，为专职抗原提呈细胞。 2. 参与胸腺内T细胞的阳性选择和阴性选择、免疫耐受的诱导和免疫记忆的维持。 3. 分泌的多种细胞因子也广泛参与免疫应答的调节。

（三）自然杀伤细胞 1. 自然杀伤细胞(natural killer cell)是一类缺乏T细胞和B细胞的特征--无TCR和BCR、胞浆中含嗜天青颗粒的大颗粒淋巴细胞 2. 表型：CD3- TCR- mIg- CD56+ CD16+ 外周血中的NK细胞约占淋巴细胞总数的5～10％；脾脏中占1～2％；淋巴结和骨髓中也有NK细胞的存在。

光镜下的NK细胞形态

3. NK细胞的杀伤机制 穿孔素/颗粒酶途径 　（1）穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在靶细胞的细胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水和电解质迅速进入细胞内，导致靶细胞崩解死亡。 　（2）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶细胞上形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而导致靶细胞凋亡。

Fas/FasL途径 活化后NK细胞（FasL）＋靶细胞（Fas） → 形成Fas三聚体 → 胞浆内的死亡结构域相聚成簇 →与Fas相关死亡结构域蛋白结合 → 募集和激活caspase → caspase 级联反应导致靶细胞凋亡

TNF-α/TNFR-I途径 TNF-α ＋ 靶细胞（I型TNF受体）结合→形成TNF-R三聚体 → 胞浆内的死亡结构域相聚成簇 → 激活caspase → 导致靶细胞凋亡。

（antibody-dependent cell-mediated cytotoxity, ADCC） 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 （antibody-dependent cell-mediated cytotoxity, ADCC） NK细胞（IgG Fc受体、FcγR Ш），识别杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。

4. NK细胞的生物学功能 细胞毒效应 产生细胞因子 免疫调节

（四）NKT细胞 NKT细胞（natural killer T cells）为表达NK细胞表面分子CD56和TCR-CD3复合体分子的T细胞。 （1）特点 1）NKT细胞表面TCR缺乏多样性 2）NKT细胞识别抗原谱窄，主要识别靶细胞表 面由CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原 3）不受MHC限制 4）NKT细胞不形成免疫记忆性

（2） NKT细胞亚群：亚群有两种 大多数为CD4-CD8-NKT细胞(双阴性) 少数为 CD4+CD8-NKT细胞(单阳性) 发育途径，肝脏可能是胸腺外主要的发育场 所。成熟NKT细胞主要分布于骨髓和肝脏和胸 腺，此外在小肠固有层、脾脏和淋巴结也有 少量的分布。

（五） γδT细胞 γδT细胞：是指表达γδ型TCR的T细胞。 表型：组成性表达TCRγδ-CD3复合体分子 大多数为CD4-CD8-γδT细胞(双阴性) 少数为 CD4-CD8+γδT细胞(单阳性) γδT细胞主要分布于粘膜和上皮组织细胞间，在外周血也有少量分布。γδT细胞具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节作用。

（六）B-1细胞 （1）来源与分布：B1细胞即细胞表面表达CD5分子的 B细胞，在个体发育过程中出现最早。 （2）表型：CD5+ mIgM+ B细胞 （3）B1细胞免疫应答的特点： 1）多糖抗原刺激后48h即可产生IgM 2）无再次应答，抗体亲和力低，无类别转换 3）无免疫记忆，对抵抗早期感染具有作用。

（七）其他固有免疫细胞 1. 肥大细胞(mast cell) （1）阻止穿过皮肤、黏膜屏障的病原体的感 染（第一道防线）。 （2）对IgE抗体结合的抗原迅速发生应答， 引起急性变态反应性炎症反应-I型超敏反应。 （3）抗肿瘤、抗寄生虫感染及免疫调节。

2. 嗜碱性粒细胞(basophil) 存在于血液中，占白细胞总数的0.2% （1）抗感染 （2）参与I型超敏反应 3. 嗜酸性粒细胞(eosinophil) 血液白细胞总数的1-3% 　 （1）杀伤寄生虫和微生物。 　（2）引起变态反应性炎症损伤, 与肥大细胞 和嗜碱粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。

第三节　固有体液免疫分子

一、补体 1. 补体是参与固有免疫应答最重要的一类免疫效 应分子 2. 在感染早期，可相继通过旁路途径或MBL途径激 活补体系统 3. 当抗体出现后，激活补体的经典途径，形成 C5b6789n膜攻击复合物（membrane attack complex, MAC），产生免疫溶解效应，有效地 杀伤病原生物

补体活化的水解片段的生物学效应 1. C3b和C4b均是重要的调理素 2. C3a、C5a和C5b67具有趋化作用 　嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性介质， 　产生致炎作用

二、溶菌酶 来源于吞噬细胞，是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中 能够裂解革兰阳性菌 革兰阴性菌由于在其肽聚糖外还有LPS和脂蛋白包裹，所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗体或补体存在的条件下，也可被溶菌酶溶解破坏

三、防御素 (1) 防御素（defensin）可破坏细菌细胞膜的完整性，导致细胞内外物质交换失控，细菌死亡 (2) 可诱导病原生物产生自溶酶，干扰DNA和蛋白质合成 (3) 通过致炎和趋化作用增强吞噬细胞对病原生物的吞噬杀伤作用

四、细胞因子 1. 免疫调节效应 2. 介导炎症反应 3. 抗病毒、抗肿瘤效应

五、胞内杀菌物质 氧自由基 一氧化氮 脂质介质 C反应蛋白

六、Toll样受体及信号转导

第四节 固有免疫应答的作用时相

有免疫应答的作用时相 瞬时固有免疫应答阶段 早期固有免疫应答阶段 适应性免疫应答诱导阶段 0～4h 4 ～96h 96以后 屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子，菌少则愈快 炎症加强（血管、细胞、血凝）、发热、急性期反应、B1、 T、NKT M、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、迁入外周免疫器官

第五节 固有免疫与适应性免疫的关系 1. 启动适应性免疫应答 2. 调控适应性免疫应答的类型和强度 3. 参与适应性免疫应答的效应

思考题 1. 固有免疫的概念及参与固有免疫的组织、细胞和效应分子 2. 固有免疫细胞的生物学功能 3. 固有免疫和适应性免疫的特点及相互作用 4. 单核－巨噬细胞表达的重要膜分子