提交药品预认证资料中常见的不足 (质量部分) 尹 华 WHO药品预认证项目 WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing

资料整理 申请的产品没有列在最新EOI中(规格应与EOI中的相同) 申请人的信函（cover letter）中没有明确指出所提交的信息 是真实和正确的. 没有提交PQIF和BTIF(产品质量信息资料和生物等效性试 验资料)，或者没有以word文档格式提交. 没有文件目录，文档没有依次编码。 选用APIMF程序，但缺少原料药生产企业的授权书（Letter of Access），或没有提供原料药公开部分的信息.

Active Pharmaceutical Ingredient 原 料 药 Active Pharmaceutical Ingredient (API) Next we will have a short session on Self-inspection. We then turn to the topic of Personnel. Personnel should be seen by the pharmaceutical manufacturer as its most valuable resource. It is sometimes its most difficult one to manage. Inspectors need to be sure that there are sufficient human resources, with people who have the correct qualifications and acceptable levels of experience. An important issue for you to check is the conflict of interest that can arise if Quality Control is not properly independent of Production. For this reason a full day is required for this subject. This will be followed by a half-day session on Equipment. If you would like to have any particular piece of equipment discussed please write its name down and hand it to me at the end of this module. If possible we will discuss the item during the Equipment module. We shall then spend a full day on Premises. Here we are going to be looking at some of the fundamental issues, including the effect of the external environment, on a company’s ability to manufacture products in the appropriate conditions. This will be followed by a half-day session on Materials. Experience has shown that many problems arise as a result of the selection of unsuitable or impure materials. Many developing countries have financial constraints that work against using materials of the right quality.

S.1.3 General Properties 原料药的性质 缺少原料药在水溶液中的溶解性试验数据: 应定量的给出原料药在生理pH 范围（1.2-6.8）的溶解情况 对于溶解度低的原料药， 应研究粒度分布，晶型 以用于生产临床／生物等效性试验批次的原料药的相关数据作为依据 见ICHQ6A的 decision tree #3, #4 关于粒度及晶型的规定

S.2 Manufacture 生产（合成） 合成过程的描述不充分 所用原料的质量标准不完全 工艺流程图及详细的过程描述，操作条件，所用原料，生产批量，关键步骤及控制﹑验证，重结晶﹑纯化步骤应详细 所用原料的质量标准不完全 当起始原料不是能够商业购买的，或从起始原料到最终原料药只 经过1，2步骤， 或者起始原料结构复杂时，需提供起始原料的 合成路线及详细的质量标准，特别是杂质的情况包括有机溶剂 生产过程所用的试剂，溶剂，催化剂及他们的质量标准应该至少 应包含鉴别及含量测定。应提供回收溶剂的质量标准

S.3 Characterisation 结构确证 对潜在杂质的讨论不充分 应提供下列信息: 列表给出可能存在杂质（例如起始原料，副产物，中间体，手性杂质，降解物等）。 应包含化学名，结构，及可能来源 列出所有可能存在的残留溶剂，除非说明理由，否则应在标准中加以控制 如果使用了催化剂，应在标准中加以控制或说明免检原因 给出用于生产体内试验批次的原料药中的杂质检测结果 杂质限度必须给出适当的理由 (ICHQ3A)

S.4 Control of Drug Substance 原料药的质量控制 仅提供药典的标准是不充分的 原料药的标准应至少符合药典各论的要求， 然而, 必须证明药典方法适用于检测与所用合成路线相关的杂质。 如果不适用，应建立新的检测方法及制定合理的限度. 采用药典杂质及含量测定方法，应验证方法的特异性，精密 度及准确度. 应提供制剂生产企业所用原料药的质量标准，应包括与所生 产制剂相关的参数控制。质量标准应有编号，日期，QA， QC负责人的签字

S.5 Reference Standards 对照品 缺乏所用对照品的信息 当药典对照品可以获得时，必须采用药典对照品作为一 级对照品（ primary standard）用于标定工作对照品 （ working standard). 当没有药典对照品时，应使用高度纯化的原料作为一级 对照品并进行全面的结构分析，含量标定需采用质量平 衡的方法确定。 应讨论是否增加的纯化步骤会导致对照品性质的改变， 如晶型.

S.6 Container Closure System 包装 缺乏对包装材料的鉴别项目 应给出所用包装的材料，如LDPE袋 对于直接接触原料药的包装材料的质量标准中应包含特异的 鉴别检查， 如IR图谱对比. 包装材料的质量标准应是原料药的包装企业使用的标准，不 应是包装材料供应商提供的标准 . 所用材料应是食品/药品级别

Finished Pharmaceutical Product Common Deficiencies 药品制剂 Finished Pharmaceutical Product (FPP) Next we will have a short session on Self-inspection. We then turn to the topic of Personnel. Personnel should be seen by the pharmaceutical manufacturer as its most valuable resource. It is sometimes its most difficult one to manage. Inspectors need to be sure that there are sufficient human resources, with people who have the correct qualifications and acceptable levels of experience. An important issue for you to check is the conflict of interest that can arise if Quality Control is not properly independent of Production. For this reason a full day is required for this subject. This will be followed by a half-day session on Equipment. If you would like to have any particular piece of equipment discussed please write its name down and hand it to me at the end of this module. If possible we will discuss the item during the Equipment module. We shall then spend a full day on Premises. Here we are going to be looking at some of the fundamental issues, including the effect of the external environment, on a company’s ability to manufacture products in the appropriate conditions. This will be followed by a half-day session on Materials. Experience has shown that many problems arise as a result of the selection of unsuitable or impure materials. Many developing countries have financial constraints that work against using materials of the right quality.

FPP Description and Composition 产品的描述及组成 药品的描述不完整 完整描述举例: White to off white coloured capsule shaped biconvex uncoated tablets with central breakline on one side and debossed with ‘A’ on other side 白色至类白色胶囊形状，两面凸起的非包衣片剂。一面具有中央分割线 ，另一面刻有字母‘A’ –-应与质量标准中的性状描述一致 包装描述不完整 The primary packs are cylindrical, white, opaque, induction-sealed HDPE bottle fitted with a white Non CRC Screw Cap and containing 1 gm Silica gel bag and Rayon Sani coil. 白色圆柱形，不透明的，铝箔垫片电磁感应封口的HDPE瓶，配有白色非儿童安全旋转盖，内含1克硅胶袋及人造纤维填充物—应与稳定性试验所用包装一致

FPP Description and Composition 产品的描述及组成 产品组成填写不正确: 与生产记录的投料量不一致 所用的溶剂应列在表中，但不包含在每单位制剂的总量中 应列出生产中所用到的所有成分， 如氮气 没有列出着色剂，胶囊壳，印墨的定性组成

3.2. Pharmaceutical development 药品研发 药品研发部分缺乏或不完全 缺乏对可能影响制剂的生产及疗效的原料药的物理化学性质的研究 信息， 如粒度分布， 密度，晶型 缺乏主成分与辅料，及复方制剂中各主成分之间的相互作用的研究 数据, 或者 相互作用研究常常只是报告外观的变化。应包含色谱测定的结果－－含量及杂质. 可以引用文献资料加以说明， 如Rifampicin／Isoniazid 缺乏生产工艺的选择的原因，过量投料的理由等.如Rifampicin

3.2. Pharmaceutical development 药品研发 缺少与原创药品的溶出曲线比较 溶出曲线对比试验是有力的工具 用于选择处方和优化生产工艺 与对照药品（原创药）比较，确定处方，工艺 研发过程的基本策略，以最大程度保证生物等效 关键批次（体内试验，稳定性试验）与大生产批次比较 上市后变更（扩大批量， 改变工艺）的依据 建立溶出度常规检查方法 对于固体口服制剂， 要求提供生物试验批次与原创药／对照药品的溶 出曲线比较数据。这些数据可以在质量及生物等效性资料中提供 Next we will have a short session on Self-inspection. We then turn to the topic of Personnel. Personnel should be seen by the pharmaceutical manufacturer as its most valuable resource. It is sometimes its most difficult one to manage. Inspectors need to be sure that there are sufficient human resources, with people who have the correct qualifications and acceptable levels of experience. An important issue for you to check is the conflict of interest that can arise if Quality Control is not properly independent of Production. For this reason a full day is required for this subject. This will be followed by a half-day session on Equipment. If you would like to have any particular piece of equipment discussed please write its name down and hand it to me at the end of this module. If possible we will discuss the item during the Equipment module. We shall then spend a full day on Premises. Here we are going to be looking at some of the fundamental issues, including the effect of the external environment, on a company’s ability to manufacture products in the appropriate conditions. This will be followed by a half-day session on Materials. Experience has shown that many problems arise as a result of the selection of unsuitable or impure materials. Many developing countries have financial constraints that work against using materials of the right quality.

3.5 Manufacturing Process 生产工艺 没有给出大生产批量 生产记录缺失 生产过程描述不充分 应指明所需进行的过程控制 制粒过程 granulation: 湿度范围(LOD)，混合均匀度，根据需要还应测定密度，粒度分布; 片芯 tablet cores: 平均片重，片重差异，硬度，厚度，脆碎度，崩解时限 包衣片coated tablets: 增重; 应至少给出所用仪器的类型及工作容量 (e.g., tumble blender, in-line homogeniser) 应指明生产过程的参数设置，如时间，温度，速度

3.7. Process Validation and Evaluation 生产工艺验证 工艺验证方案不完善 描述生产过程，给出工艺流程图 标明所用设备的类型，规格 指明验证过程中需要监测的关键步骤和参数 取样时间，取样量，取样位置 sampling plan, 过程控制及标准限度， 过程控制的频率 FPP的放行标准, 详细的分析检测方法 （可交叉引用） 结果的评估 给出承诺－对最初三批连续生产的大规模产品进行验证试验

3.9. Control of the FPP FPP的质量控制 质量标准应包含编号，版本号，日期，指明采用的标准 如Int.Ph ＋企业内订标准 ，应有各版本的历史记录 质量标准应有相关负责人签字 详细的标准及试验方法 所用对照品的信息 说明质量标准建立的合理性

3.9. Control of the FPP FPP的质量控制 应提供分析方法验证。采用药典方法应进行适用性确证 对于药典收载的品种，当采用药典的方法时，缺少方法适用性试 验的确证 药典方法并不适用于所有的处方。因此应验证药典方法对于特定 的处方的选择性， 也就是特异性，精密度及准确度. 如果片剂含有分割线，应说明分割线的合理性，应对片剂 的可分割性，半片药品的均匀度进行一次性研究。参照EP 片剂各论中关于片剂再分的要求. refer to TABLETS, Subdivision of tablets (EP, 5.5, p. 4166)

3.11 Stability testing 稳定性试验 稳定性试验不符合要求 应提供三批产品的数据，至少是中试规模， 给出所用批号，批量 应采用上市包装, 详细说明包装 6个月加速 (40°C / 75% RH) + 12个月长期 + 承诺 (继续稳定性试验) 除非说明理由， 药品预认证项目推荐的长期稳定性试验条件为30°C±2°C / 75% ± 5%RH

3.11 Stability testing 稳定性试验 缺乏对试验数据的讨论及评估 对分析结果偏差应进行讨论, 例如： 含量的稳定性标准限度： 92.5-105.0% 稳定性结果：开始数据102.0% → 24月时 95.0%, 虽然仍在标准限度范围内，但含量降低了: 7.0% 应讨论: 是否确实体现了含量的降低趋势，还是由于测定方法的偏差 任何不符合规定的结果应进行调查研究 对已知或未知的降解产物进行说明 说明货架期标准建立的合理性 对某些参数，给出依据，可适当放宽货架期限度，如降解产物，含量 但对于某些参数，如溶出度，限度应与出厂标准保持一致

3.11 Stability testing 稳定性试验 缺乏使用期稳定性试验 In-use stability testing 对于多剂量药品应进行开盖后或溶解后的稳定性试验，以 提供标签上药品配制，储存条件及应用期限.如口服粉末剂 使用期稳定性试验应模拟药品实际应用的情况, 检测易在储存过程中发生变化的物理，化学及微生物性质.降解产物是重要稳定性指示项目-含Rifampicin制剂 至少两批中试规模产品的数据 至少其中一批应为接近有效期的产品，或为所提交稳定性试验的最后时间点

Documentation in English 英文资料的整理 以下材料需提交原文资料并附英文译文 生产许可证，药品注册证， GMP证书， TSE安全证明 生产过程的资料 批生产记录 Batch manufacturing record 生产工艺验证报告Validation reports 质量标准及检验报告Specifications and CoAs

Documentation in English 英文资料的整理 质量标准用词应规范准确 例如: IR/UV absorption chromatogram does not exist. it should be spectrum IR/UV 吸收光谱， 而不是色谱图 Moisture: is not equal to Water in a molecule with two moles of water of crystallization. It should be water content 水份应与湿度区分 Calculated on “dehydrated products” is not an acceptable term for “anhydrous basis.” 按干燥品计，不是按脱水物计算 Tips: use pharmacopoeia Int Ph/USP/BP terms 采用药典的规范用语

可参考原创药品,以通过预认证同品种药品的信息 （药品说明 书,药品及包装的描述等） WHOPARs: http://healthtech.who.int/pq/WHOPAR/WHOPARPRODUCTS/WHO PAR_Index.htm EPARs: http://www.emea.europa.eu/htms/human/epar/a.htm FDA approved drug products: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm

Thank you 谢谢！