发 热 (Fever)

一、概述 高等动物机体都具有相对稳定的体温。正常成人体温维持在37.0℃左右。在一昼夜间人体体温呈现周期性波动，但波动幅度一般不超过1℃。 人体温度存在性别、年龄差异。女性的平均体温略高于男性0.2℃。

Skin blood vessels dilate Body temperature decreases Activates heat-loss center in hypothalamus Sweat glands activated Hot stimulus Blood warmer than set point Imbalance Cold stimulus Blood cooler than set point Homeostasis (36℃ ～37℃） Imbalance Skin blood vessels constrict Body temperature increases Activates heat-promoting center in hypothalamus Skeletal muscles activated, shivering begins

体温升高=发热？ 生理性体温升高：剧烈运动、月经前期、 精神紧张 过热：被动性体温升高 ，超过 调定点水平。 病理性体温升高： 发热：调节性体温升高 ， 调定点 上移。 过热：被动性体温升高 ，超过 调定点水平。 调定点不上移。

调定点(set point) 在下丘脑体温调节中枢内存在着 与恒温器相类似的调定点。

过热（hyperthermia）： 指体温调节机制失调或调节障碍，使得机体不能将体温控制在与调定点相适应的水平而引起的非调节性的体温升高。 多见于 ①过度产热 　 ②散热障碍 ③体温调节中枢功能障碍

发热的定义 发热（Fever）——在激活物的作用下，使体温调节中枢的调定点上移而引起的调节性体温升高，当体温升高超过正常值0.5℃时，称为发热。

表5-1 过热和发热的比较 过 热 发 热 病因 无致热原 有致热原 发病机制 调定点无变化， 散热障碍 调定点上移 防治原则 物理降温 表5-1 过热和发热的比较 过 热 发 热 病因 无致热原 有致热原 发病机制 调定点无变化， 散热障碍 调定点上移 防治原则 物理降温 针对致热原

发热不是独立的疾病，而是多种疾病所共有的病理过程和临床表现； 发热是疾病的重要信号； 发热反应是机体对疾病的一组复杂的病理生理反应，包括体温的升高，内分泌、免疫和诸多生理功能的广泛激活、急性期反应物的生成等 。

热 型 观察患者体温升降的速度、幅度、高 温持续时间，绘制成体温曲线。在一定时间 内的体温曲线的形态称为热型。

稽留热 (continued fever) 体温持续于39℃～ 40℃左右. 24h波动范围不超过 1℃ 见于伤寒、大叶性肺炎

弛张热 (remittent fever) 体温在39℃以上，但波动幅度大； 24h内温度超过 2℃以上； 见于败血症，风 湿，肝脓肿。

间歇热 (intermittent fever ) 高热期与无热期交替 出现； 体温波动幅度可达数 度； 见于疟疾。

波状热 （undulant fever ） 体温逐渐升高达 39℃以上，数天后又 逐渐下降，如此反复 多久； 见于布鲁菌病。

回归热（recurrent fever） 体温骤然升高至 39℃以 上，持续数 天后又骤然下降至正 常水平； 高热期与无热期各持 续若干天，即规律性 相互交替； 见于何杰金氏病。

不规则热 (irregular fever ) 发热无规律可循； 见于结核病，瘤性发热，流感。

二、发热的病因与机制 (Causes and Pathogenesis) Why??? 发热激活物作用于产致热原细胞，使其产生和释放内生致热原（endogenous pyrogen, EP），EP作用于下丘脑体温调节中枢，在中枢介质的作用下，使体温调定点上移，引起机体产热增加和散热减少，从而引起体温升高。

(一)发热激活物(pyrogenic activator) 凡能激活体内产内生致热原细胞产生和释放内生致热原，进而引起体温升高的物质, 包括外致热原（exogenous pyrogen)和某些体内产物。

1. 外致热原(exogenous pyrogen) 来自体外的发热激活物。包括： 革兰阴性菌 革兰阳性菌 病毒 其它微生物

（1）革兰阴性菌 大肠杆菌（E.Coli）、伤寒杆菌、志贺氏菌、脑膜炎球菌、淋球菌等。 内毒素（endotoxin，ET）： 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS） O—特异侧链 核心多糖 脂 质A(Lipid A): 致热性和毒性的主 要成分

（2）革兰阳性菌 （3）分枝杆菌 肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等。 致热方式： 全菌体被细胞吞噬 外毒素：（白喉杆菌— 白喉毒素） （葡萄球菌—肠毒素） （链球菌—致热外毒素） 肽聚糖：细胞壁骨架桥，类似LPS （3）分枝杆菌 结核杆菌：菌体和胞壁中含肽聚糖、多糖、蛋白

(4) 病毒 流感病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒等。 人类的致病病毒多数为包膜病毒。 致热物质： 包膜脂蛋白 血凝素 SARS病毒： Fever 病因与机制 (4) 病毒 流感病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒等。 人类的致病病毒多数为包膜病毒。 致热物质： 包膜脂蛋白 血凝素 SARS病毒：

由冠状病毒家庭的新成员（SARS病毒）引起的严重急性呼吸道综合症（severe acute respiratory syndrome,SARS)。严重患者出现ARDS

（5）其它微生物 立克次体、衣原体、钩端螺旋体等胞壁中脂多糖在体内繁殖引起相应的抗原表达或细胞自身抗原的变异，启动免疫反应，进而致热。

感染性（传染性）发热 非感染性(非传染性)发热

2、体内产物 (1) 抗原—抗体复合物 见于自身免疫性疾病

Ag-Ab复合物 ① 纯化的牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA） →家兔→不发热 ② 纯化的BSA →家兔（Ab）→+BSA （Ag）→发热 ③ 纯化BSA→家兔（Ab）→+BSA（Ag） →取家兔的血清 →另一正常家兔→发热

本胆烷醇酮(etiocholanolone) 体内产物 (2) 致炎物和炎症灶激活物 尿酸盐结晶、硅酸盐结晶 (3) 致热性类固醇 本胆烷醇酮(etiocholanolone)

（二）内生致热原 （Endogenous Pyrogen, EP） 细胞产生和释放的能引起体温升高的 物质。 是发热的共同信息分子 在发热激活物的作用下，体内某些 细胞产生和释放的能引起体温升高的 物质。 是发热的共同信息分子

产生EP的细胞 单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、神经胶质细胞、肾小球膜细胞以及肿瘤细胞。

1. 白细胞介素-1（interleukin-1, IL-1) 在发热激活物的作用下，由单核-巨噬细胞产生的多肽类物质。其受体广泛分布于脑内。致热性 强。不耐热，70℃ 30min即可破坏其致热活性，可被水杨酸钠阻断。 是最早发现的一种EP 最近发现IL-1基因敲除小鼠，发热受抑制

（tumor necrosis factor, TNF） 2. 肿瘤坏死因子 （tumor necrosis factor, TNF） 由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白。TNF-α主要由单核－巨噬细胞分泌；TNF-β主要由活化的T淋巴细胞分泌，两者有相似致热性。小剂量呈单峰热，大剂量呈双峰热；TNF在体内外均能刺激IL-1的产生。不耐热，70℃ 30min失活。

3. 干扰素（interferon, IFN） 　　　　　由T-淋巴细胞、成纤维细胞、NK细胞等分泌的一种具有抗病毒、抗肿瘤的蛋白质，是细胞对病毒感染的反应产物，有多种亚型，与发热有关的是IFN－, IFN－ ,分子量为15－17KD 。反复注射可产生耐受性。可能是病毒感染引起发热的重要EP。

4.白细胞介素－６（Interleukin-6, IL-6) 由单核-巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞等分泌的细胞因子、ET、病毒、IL—1，TNF等可诱生，静脉或脑内注射，可引起动物发热。但作用比IL-1和TNF弱。 此外，巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）、睫状神经营养因子、IL-2、IL-8等。

内生致热原的产生和释放： （1） 细胞信号传递： 在上皮，内皮细胞：LPS-LBP LPS- sCD14 产EP细胞活化； 在单核/巨噬细胞：LPS-LBP-mCD14 大剂量LPS直接激活单核/巨噬细胞 （2） 基因表达： LPS在跨膜蛋白（TLR）的参与下，激 活NF-kB，启动IL—1，TNF等细胞因 子的基因表达，EP释放入血。

（三） 体温升高的机制 1. 体温调节中枢 正调节中枢：POAH（热敏神经原，冷敏神经原） 负调节中枢：中杏仁核（medial amydaloid nucleus，MAN） 腹中膈（ventral septal area，VSA） 弓状核 (Preoptic anterior hypothalamus)

2. EP信号进入体温调节中枢的途径 （1）通过下丘脑终板血管器作用于体温调节中枢 (organum vasculosum laminae terminalis, OVLT) （2）通过血脑屏障直接进入中枢（饱和转运） （3）通过迷走神经 (肝巨噬细胞周围）

图5-2. EP作用的部位示意图

3. 发热中枢的调节介质及作用 （1)正调节介质 ① 前列腺素（prostagladine E, PGＥ) ② Na+/Ca2+ 比值 3. 发热中枢的调节介质及作用 （1)正调节介质 ① 前列腺素（prostagladine E, PGＥ) ② Na+/Ca2+ 比值 ③ 环磷酸腺苷（cAMP） ④促肾上腺皮质激素释放激素（CRH） ⑤ 一氧化氮（nitric oxide, NO）

▪ EPs引起发热的同时，CSF中PGE2 ▪下丘脑组织与EPs体外培养，有PGE2合成 ▪ 阻断PGE合成的药物，可解EPs性发热 ▪ 脑室（ICV）内注射PGE  发热； ▪ EPs引起发热的同时，CSF中PGE2 ▪下丘脑组织与EPs体外培养，有PGE2合成 ▪ 阻断PGE合成的药物，可解EPs性发热 ▪ 微注射法将PGE2注入POAH区发热， 而偏离POAH区，则不引起发热。

Na+/Ca2+比值 ▪ NaCl  脑内 发热 ▪ CaCl2  脑内降温同时， ▪降Ca++剂（EGTA） 脑内发热 CSF中cAMP ▪降Ca++剂（EGTA） 脑内发热 同时，CSF中cAMP EPs下丘脑 Na+/Ca++  cAMP  调定点

cAMP ▪ 兔注射EP引起发热时，CSF中cAMP； ▪ 注射茶硷，脑内cAMP同时， EP性发热， ▪ EPs引起双峰热时，CSF中cAMP含量与体 温呈同步双峰变化

CRH (corticotropin releasing hormone) ▪ IL-1，IL-6可使离体、在体下丘脑释放 CRH； ▪ IL-1，IL-6引起的发热，可被CRH 受体拮抗剂或抗体阻断。

　　　　　NO (nitric oxide) 一种新型的神经递质，广泛分布于中枢 神经系统。

（２）负调节介质 ① 精氨酸加压素（AVP） ② -黑素细胞刺激素（-MSH） ③ 脂皮质蛋白-1（lipocortin-1）

（arginine vasopressin, AVP） 精氨酸加压素 （arginine vasopressin, AVP） ▪ 脑内注射AVP解热 ▪ 降低AVP增强致热原的致热效应

（ -melanocyte-stimulating hormone, -MSH） -黑素细胞刺激素 （ -melanocyte-stimulating hormone, -MSH） ▪阻断-MSH，给IL-1致热 发热高度 明显增加，时间延长 ▪ EP性发热时，脑内-MSH 含量增高 ▪ EP发热时，在脑室中隔区注入-MSH解热

▪糖皮质激素解热依赖脂皮质蛋白－1的释放。 ▪给大鼠中枢内注射脂皮质蛋白－1，可 　　　脂皮质蛋白－1（lipocortin-1) ▪糖皮质激素解热依赖脂皮质蛋白－1的释放。 ▪给大鼠中枢内注射脂皮质蛋白－1，可 明显抑制EP的发热效应。

（3）热限(febrile ceiling) 发热时，体温升高很少超过41ºc，通常达不到42ºc，这种发热时体温上升的高度被限制在一特定范围内的现象。热限是机体重要的自我保护机制，对于防止体温无限上升而危及生命具有重要的意义。 机制：正负调节相互作用，共同控制调定点的升高。

图5-1. 正、负调节因素共同控制体温“调定点”

发热的基本环节： 1，信息传递：发热激活物 体内 EPs产生 2，中枢调节：EPs 下丘脑 中枢介质（PGE， Na+/Ca22+比值， cAMP ） 体温调定点上移， 而AVP等反馈调节，限制调定点上升过高 3，效应反应：调定点上移后，中心温度低于调定点 新水平，体温调节中心发出升温指令

三. 发热时相及其热代谢特点 体温上升期 产热  散热 寒战、鸡皮、畏冷、 皮肤苍白 高温持续期 产热  散热 酷热、皮肤发红、干燥 三. 发热时相及其热代谢特点 时相　　　　热代谢特点　　　　临床表现 体温上升期 　 产热  散热　　寒战、鸡皮、畏冷、 皮肤苍白 高温持续期 　产热  散热　　酷热、皮肤发红、干燥 体温下降期 　产热  散热　　大量出汗、皮肤潮湿

I II III 图5-4 典型发热过程的三个时相 I体温上升期；II高温持续期；III体温下降期； 调定点动态曲线；～体温曲线。

四、 代谢与功能的改变 （一） 物质代谢的改变 　　代谢增强、分解代谢增强更明显 　　体温升高摄氏1度，基础代谢率上升13% 1. 糖代谢：糖原分解增多，酵解增多，大量 　　　　　　　乳酸产生，刺激肌肉、酸痛。 2. 脂肪代谢：分解增多，酮体增多 3. 蛋白质代谢：分解增多，负氮平衡 4. 水、盐及维生素代谢：高渗性脱水；高钾 　　　血症或低钾血症；维生素大量消耗。 5.　酸碱：代酸；呼碱

（二） 生理功能改变： 1. 中枢神经系统改变 致热性细胞因子引起头痛、头晕、 　　　　　烦躁、多语、嗜睡。 　　　持续高热：抑制：昏睡、昏迷 　　　小儿高热引起惊厥 2. 循环系统功能改变 　　　心率加快：体温升高1摄氏度，心率增加 　　　　　　　　18次/min 血压变化：上升期血压升高 下降期血压下降 3. 呼吸功能改变：呼吸加深加快 4. 消化功能改变：食欲降低、厌食

（三） 防御功能改变： 1. 抗感染能力的改变 2. 对肿瘤细胞的影响 3. 急性期反应

五、生物学意义及处理原则 （一）发热的生物学意义 Fever: Friend or Foe ?

（二）发热的处理原则 对一般性发热不要急于解热：查明原因 2.下列情况应及时解热 (F.O.U.) (1) 体温过高（>39℃以上）使患者明显不适、 头痛、意识障碍和惊厥者 (2) 恶性肿瘤患者（持续发热加重病体消耗） (3) 心肌梗塞或心肌劳损者 (4) 妊娠期妇女

3. 选用适宜的解热措施 (1) 针对发热病因 ：治疗原发病 (2) 针对发热机制中心环节 ①干扰或阻止EP的合成和释放 3. 选用适宜的解热措施 (1) 针对发热病因 ：治疗原发病 (2) 针对发热机制中心环节 　　 ①干扰或阻止EP的合成和释放 　 ②对抗EP对体温调节中枢的作用 ③阻断中枢发热介质的合成 (3) 清热解毒中草药 (4) 物理降温

加强对高热或持久发热病人的护理 　　（1）注意水盐代谢 　 （2）保证充足易消化的营养食物 （3）监护心血管功能 (4) 注意口腔卫生，防止口腔溃疡

谢谢！