第二十一章 镇 痛 药 analgesics

镇痛药(analgesics) 1 阿片受体激动药（吗啡） 2 部分阿片受体激动药 3 其他镇痛药

阿片（opium） 罂粟果浆汁的干燥物，含20多种生物碱，分为： 菲类(吗啡、可待因等) 异喹啉类（罂粟碱等） 一、阿片类镇痛药 阿片（opium） 罂粟果浆汁的干燥物，含20多种生物碱，分为： 菲类(吗啡、可待因等) 异喹啉类（罂粟碱等）

吗啡（morphine）

[镇痛机制] 阿片受体 (opioid receptor) 高效性和选择性 严格的立体结构特异性 有特异的拮抗剂

Distribution of the receptors： 边缘系统、蓝斑核、脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质、中脑顶盖前核、孤束核、极后区、迷走神经背核、肠肌。 Types：μ、κ 、δ 、σ

内阿片肽 opioid peptids： 脑啡肽： 甲啡肽（M-enkephalin） 亮啡肽（L-enkephalin） 内啡肽： β-内啡肽（β-endorphin） 强啡肽（dynorphin）

吗啡类药物与阿片受体（μ） 结合，模拟内阿片肽样作用 SP SP SP SP

吗啡类药物与阿片受体（μ） 结合，模拟内阿片肽样作用 SP SP SP SP E E E 阿片受体

突触后膜超极化 使突触前膜递质释放减少 产生镇痛作用 内源性阿片肽 阿片类镇痛药 激动阿片受体 Gi 抑制AC 促进K+外流 减少Ca2+内流 突触后膜超极化 使突触前膜递质释放减少 产生镇痛作用 减弱或阻滞痛觉信号传递

脊髓胶质区 丘脑内侧 脑室 导水管周围灰质 μ

[体内过程 ] (pharmacokinetics) 首关消除，生物利用度低 皮下或肌内注射吸收好 可透过胎盘 少量进入脑内 肝脏代谢，肾脏排出

[药理作用] 中枢作用 镇痛 镇静、欣快感 抑制呼吸 其他: 缩瞳、镇咳、呕吐等 外周作用 神经内分泌

镇痛(analgesia) 1 慢性钝痛>急性锐痛 2 作用强，选择性高 3 意识清楚

消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧，提高对疼痛的耐受力。 镇静(sedation)和欣快： ——激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体 消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧，提高对疼痛的耐受力。

抑制呼吸 降低呼吸中枢对CO2的敏感性 治疗量： 呼吸频率减慢 急性中毒：呼吸频率3 ~ 4次/分，给予中枢兴奋药解救 治疗量： 呼吸频率减慢 急性中毒：呼吸频率3 ~ 4次/分，给予中枢兴奋药解救 呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因

其他 作用延脑孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢——镇咳 中脑盖前核——缩瞳 针尖样瞳孔（中毒表现） 兴奋脑干催吐化学感受区——恶心、呕吐

心血管系统 (cardiovascular system) 1. 直立性低血压 扩张血管，外周阻力↓ 抑制压力感受器反射 促进组胺释放 2. 抑制呼吸： CO2 积蓄 脑血管扩张颅内压增高

消化系统 1.便秘 延缓肠内容物通过 胃窦张力增加——胃排空速度减慢 小肠静息张力增加 —— 推进性蠕动减慢 结肠张力增加 —— 推进性蠕动减慢或消失 中枢抑制 —— 便意迟钝

2.抑制胆汁、胰液和肠液的分泌 3.兴奋胆道Oddi括约肌 胆道和胆囊内压增加——胆绞痛

镇痛 适应证：严重创伤、烧伤、晚期癌痛 胆绞痛和肾绞痛：加M受体阻断药 心肌梗死性心前区剧痛 ——镇静和扩血管 临床应用(Clinical uses) 镇痛 适应证：严重创伤、烧伤、晚期癌痛 胆绞痛和肾绞痛：加M受体阻断药 心肌梗死性心前区剧痛 ——镇静和扩血管 血压正常

心源性哮喘 (asthma caused by heart failure) 与强心苷、氨茶碱及利尿药合用 机制(mechanism)： 抑制呼吸中枢，缓解短促的呼吸 扩张外周血管，减轻心脏负荷 中枢镇静 止泻(treating diarrhoea) 阿片酊或复方樟脑酊

咳嗽 可待因用于剧烈无痰干咳 复合麻醉 镇静、止痛、抗焦虑——麻醉前给药

不良反应(adverse reactions) 治疗量： 恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压和免疫抑制等

耐受性(tolerance) 药物连续应用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。

成瘾性 (addiction) 表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。 戒断症状 停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。

成瘾的治疗 替代疗法 美沙酮或二氢埃托啡 单独或联合治疗， 6 ~ 7 天可基本脱瘾。联合应用，治疗期间情绪稳定，不出现戒断症状，且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。

急性中毒 原因：用量过大 表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹 抢救：人工呼吸，给氧 呼吸抑制——纳洛酮

禁忌证 禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅高压患者

可待因（甲基吗啡） 口服易吸收 肝脏代谢，10%脱甲基生成吗啡 镇痛为吗啡的1/12， 镇咳为吗啡的1/4 用于中枢性镇咳和中度疼痛镇痛

人工合成镇痛药 体内过程 哌替啶（pethidine），度冷丁(dolantin) 注射给药 经肝代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶。后者有明显中枢兴奋作用

[药理作用] 中枢神经系统 镇痛效力约为吗啡的1/10 ~ 1/7。成瘾较慢，戒断症状持续时间较短 消除紧张、焦虑、烦躁不安等反应

抑制呼吸：较弱。降低呼吸中枢对CO2的敏感性 4) 兴奋延脑催吐化学感受区恶心呕吐 5) 增加前庭器官的敏感性眩晕

2. 平滑肌 1）提高胃肠道平滑肌、括约肌张力，减少推进性蠕动，因作用时间短 ——不引起便秘 2）引起胆道括约肌痉挛，作用弱于吗啡 2. 平滑肌 1）提高胃肠道平滑肌、括约肌张力，减少推进性蠕动，因作用时间短 ——不引起便秘 2）引起胆道括约肌痉挛，作用弱于吗啡 3）大剂量收缩支气管平滑肌

3. 心血管系统 1）直立性低血压 扩张血管，外周阻力↓ ，抑制压力感受器反射 2）抑制呼吸 CO2 积蓄脑血管扩张 颅 内压增高 抑制血管运动中枢 直接扩张血管 促进组胺释放 3. 心血管系统 1）直立性低血压 扩张血管，外周阻力↓ ，抑制压力感受器反射 2）抑制呼吸 CO2 积蓄脑血管扩张 颅 内压增高

1.镇痛 对各种疼痛有效 内脏绞痛合用解痉药（阿托品) 镇痛作用、成瘾性弱于吗啡 产妇临产前2～4小时内不宜使用 [临床应用] 1.镇痛 对各种疼痛有效 内脏绞痛合用解痉药（阿托品) 镇痛作用、成瘾性弱于吗啡 产妇临产前2～4小时内不宜使用

麻醉前给药及人工冬眠 心源性哮喘（急性肺水肿） 镇静，消除术前紧张，减少麻醉药用量 与氯丙嗪、异丙嗪合用 —— 冬眠合剂 ①镇静，减轻病人的烦躁和恐惧 ②抑制中枢对CO2敏感性，呼吸由浅快变深慢 ③扩血管，减少回心血量，减轻心脏负荷

[ 不良反应] 1. 恶心、呕吐、眩晕、心悸、直立性低血压等。大剂量可明显抑制呼吸。偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥 久用成瘾

禁忌证 禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅脑外伤和颅高压患者

药物相互作用 1.曾用单胺氧化酶抑制剂病人，用哌替啶可致严重呼吸抑制、中枢兴奋、谵妄、高热和惊厥 2.氯丙嗪和三环类抗抑郁药可增强本药的呼吸抑制作用

美沙酮（methadone） 镇痛作用与吗啡相似 口服生物利用度92%，血浆蛋白结合率90%，半衰期15~40h。反复使用有一定蓄积性

镇痛、镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响与吗啡相似 欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻 临床用于各种剧痛，及吗啡和海洛因的脱毒治疗

喷他佐辛(pentazocine, 镇痛新) 为κ受体激动剂和μ受体部分激动药 用于各种慢性疼痛，为非麻醉药品

药理作用： 喷他佐辛镇痛的效价强度为吗啡的1/3，呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2，且抑制程度不随剂量增加而增强 大剂量60~90mg，产生烦躁、焦虑、幻觉等精神症状，大剂量纳洛酮对抗

心血管系统作用 大剂量或静脉给药使心率加快，血压升高 冠心病患者静脉注射，升高平均动脉压、左室舒张末压，使心脏做功量增加 提高血浆中去甲肾上腺素水平

芬太尼(fentanyl) 激动μ受体，镇痛作用是吗啡的80倍，15min起效，维持2h 可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）

用于各种疼痛 与氟哌利多合用，有神经安定镇痛作用。用于帮助完成一些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内镜检查等。

静脉注射过速易呼吸抑制 禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者及二岁以下小儿

二氢埃托啡 （dihydroetorphine） 我国生产的强镇痛药 镇痛作用强于吗啡 镇痛作用短暂（2小时左右） 小剂量间断用药不易产生耐受性 用于哌替啶、吗啡镇痛无效时

阿片受体拮抗剂—— 纳洛酮（naloxone） 叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羟基变酮基 口服生物利用度低于2%，一般注射给药

本身无明显药理效应及毒性 对各型阿片受体有拮抗作用 吗啡中毒：能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等 吗啡成瘾者：与吗啡竞争阿片受体，迅速诱发戒断症状 对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等症状有明显逆转作用

临床应用 1.用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状 2.用于对吸毒成瘾者的诊断 3.试用于各种休克、乙醇中毒等

大纲要求 1.掌握阿片类镇痛药药理作用、作用机制以及临床应用 2.掌握吗啡、哌替啶、美沙酮、喷他佐新及阿片受体拮抗剂纳洛酮的作用特点及临床应用

A型题 答案 答案 1.吗啡镇痛作用的部位是： A．脑干网状上行激活系统 B．脑室及导水管周围灰质 C．纹状体 D．中脑盖前核 E．大脑边缘系统 2．关于吗啡的作用描述错误的是： A．引起体位性低血压 B．治疗心源性哮喘 C．呼吸抑制 D．降低胃肠平滑肌张力 E．强而持久的镇痛作用 答案 答案

3．吗啡（morphine）不具有下列那种作用 A.抑制呼吸 B. 镇痛 C. 引起腹泻 D. 抑制咳嗽 E. 欣快感 4．吗啡药物注射给药的原因是 A．首过消除明显，生物利用度小 B．口服对胃肠刺激性大 C．口服不吸收 D．易被胃酸破坏 E．片剂不稳定 答案 答案

5．吗啡临床应用范围不包括 A．镇痛 B．急性肺水肿 C．心源性哮喘 D．分娩止痛 E．止泻 6. 拮抗剂和有效地消除吗啡急性中毒的药物是 A．美沙酮 B．肾上腺素 C．普萘洛尔 D．纳洛酮 E .哌替啶 答案 答案

7．吗啡的缩瞳的作用部位是 A．延脑的孤束核 B．导水管周围灰质 C．中脑盖前核 D．蓝斑核 E．脑干极后区 8．哌替啶的中枢作用不包括 A．镇痛 B．抑制呼吸 C．镇静 D．恶心呕吐 E．直立性低血压 答案 答案

9．下列药物激动κ、σ受体，拮抗μ受体的是 A．喷他佐新 B．吗啡 C．哌替啶 D．芬太尼 E．美沙酮 10．哌替啶叙述错误的是 A．镇痛 B．人工冬眠 C．心源性哮喘 D．麻醉前给药 E．止泻 答案 答案

11．与脑内阿片受体无关的镇痛药是 A．哌替啶 B．曲马多 C．罗通定 D．二氢埃托啡 E．芬太尼 12．对创伤性剧痛无明显疗效的药物是 A．哌替啶 B．美沙酮 C．罗通定 D．芬太尼 E．曲马多 答案 答案

13．镇痛作用最强的药物是 A．二氢埃托啡 B．芬太尼 C．吗啡 D．哌替啶 E．阿法罗定 14．迅速诱发吗啡戒断症状的药物是 A．喷他佐新 B．纳洛酮 C．美沙酮 D．曲马多 E．布桂嗪 答案 答案

15．心源性哮喘的治疗最好选用 A．纳洛酮 B．芬太尼 C．吗啡 D．尼可刹米 E．地塞米松 答案

B型题 A．哌替啶 B．芬太尼 C．喷他佐新 D．吗啡 E．美沙酮 16．阿片受体的部分激动剂是 17．对海洛因成瘾的患者进行戒毒治疗的药物是 18．禁用于分娩止痛的药物是 19．有明显的抗M胆碱受体作用镇痛药是 答案 答案

X型题 答案 答案 21．吗啡对中枢神经系统的药理作用包括 A．镇痛、镇静 B．止泻 C．恶心呕吐 D．呼吸抑制 E．瞳孔缩小 20．吗啡的作用部位描述正确的是 A．吗啡的成瘾性及戒断症状与蓝斑核有关 B．吗啡镇痛部位是脑室及导水管周围灰质 C．吗啡缩瞳与中脑盖前核有关 D．与咳嗽反射及呼吸抑制有关的是脑干脊外侧核 E．与胃肠活动有关的是延脑孤束核 21．吗啡对中枢神经系统的药理作用包括 A．镇痛、镇静 B．止泻 C．恶心呕吐 D．呼吸抑制 E．瞳孔缩小 答案 答案

22．吗啡禁用于 A．慢性呼吸道阻塞性疾病 B．支气管哮喘和肺心病 C．颅内压升高 D．心源性哮喘 E．分娩止痛 23．吗啡的临床应用有 A．创伤痛 B．止泻 C．复合麻 D．急性肺水肿 E．心梗引起的剧痛 答案 答案

答案 答案 24．阿片受体的拮抗剂有 A．曲马多 B．二氢埃托啡 C．纳洛酮 D．罗通定 E ．纳曲酮 25．喷他佐新的叙述正确的有

26．可引起直立性低血压的药物有 A．吗啡 B．芬太尼 C．喷他佐新 D．哌替啶 E．氯丙嗪 27．哌替啶的临床应用有 A．内脏绞痛 B．支气管哮喘 C．心源性哮喘 D．麻醉前给药 E．人工冬眠 答案 答案

答案 答案 29．曲马多的特点有 A．镇咳效力为可待因的1/2 B．治疗量不抑制呼吸 C．无明显的心血管作用 D．用于中重度疼痛 28．吗啡对消化道的作用有 A．抑制胃肠道运动，造成便秘 B．抑制中枢神经系统，使患者便意迟钝 C．抑制消化腺分泌，使食物消化延缓 D．使胃肠道的张力增加，蠕动减弱 E．胃肠道内容物排空减慢 29．曲马多的特点有 A．镇咳效力为可待因的1/2 B．治疗量不抑制呼吸 C．无明显的心血管作用 D．用于中重度疼痛 E．长期使用易成瘾 答案 答案

问答题 1．吗啡的药理作用及临床应用 2．简述吗啡镇痛作用的机制

选择题答案： 1B 2D 3C 4A 5D 6D 7C 8E 9A 10E 11C 12C 13A 14B 15C 16C 17E 18D 21ACDE 22ABCE 23ABDE 24CE 25ABCDE 26ADE 27ACDE 28ABCDE 29ABCDE

问答题答案 一．简述吗啡的药理作用及临床应用。 1.药理作用 （1）中枢神经系统 ①．镇痛 能有效地提高痛阈，产生强大的镇痛作用，同时可以减轻患者对疼痛的恐惧感。 ②．欣快感 疼痛患者或成瘾者给予阿片类药物之后，常有欣快感。 ③．镇静 阿片类药物常使患者嗜睡、意识模糊，一些正常的行动可能受影响，但并不造成记忆丧失。 ④．呼吸抑制 阿片类药物抑制脑干的呼吸中枢，造成严重的呼吸抑制，剂量愈大，抑制作用就愈显著。

⑤．镇咳 阿片类药物抑制咳嗽反射，故可于无痰干咳。阿片类的镇咳作用也会产生耐受性。 ⑥．缩瞳 阿片类药物使瞳孔缩小，针尖样瞳孔是阿片类药物中毒的特殊表现。这是中脑盖前核部位的阿片受体被激活的结果。这一现象对本类药中毒均有鉴别诊断的意义。 ⑦．增强肌张力 一些阿片类药物可造成躯体的大肌肉张力增加。这可能是药物在脊髓水平上作用的结果。 ⑧．恶心呕吐 阿片类药物激活延脑极后区的阿片受体，导致恶心和呕吐。

（2.）外周作用 ①对心血管的作用 可能发生低血压，最常见的是直立性低血压。 ②对胃肠道的作用 阿片类药物抑制胃肠道运动，造成便秘，这是药物对外周和中枢的阿片受体共同作用的结果。 ③泌尿生殖系统 阿片类药物减少肾血流量，抑制肾功能。 ④神经内分泌 阿片类药物可使抗利尿激素、催乳素、促生长素分泌增加，使促黄体生成素分泌减少。

2.临床应用 （1）疼痛 阿片类对各种疼痛均有效，由于易引起成瘾性和耐受性，所以一般仅用于其他镇痛药物无效的急性锐痛和严重创伤、烧伤晚期癌症等引起的疼痛。心肌梗死引起的剧痛如果患者的血压正常，亦可用吗啡镇痛。 （2）心源性哮喘：左心衰突发的急性肺水肿引起的呼吸困难注射吗啡可缓解 （3）咳嗽 阿片类药物有强大的镇咳作用，用于镇咳时所用剂量小于镇痛。但由于目前已有许多新型镇咳药物，阿片类用于镇咳者已日渐减少。 （4）止泻。常选用阿片酊，减轻腹泻症状。 （5）复合麻醉 由于阿片类药物的镇静、止痛和抗焦虑作用，常作手术前用药。有时也在术中配合其他麻醉药物，以提高麻醉效果

二、简述吗啡镇痛药的作用机制 阿片类镇痛药物与机体各部位特异性阿片受体结合产生多种药理作用。镇痛机制是通过激动脑室及导水管周围灰质的阿片受体，即μ，κ，δ和σ受体，产生模拟内源性阿片肽的作用，发挥镇痛作用。分布在边缘系统和蓝斑核的阿片受体于情绪及精神活动有关。产生欣快感及有镇静和解除恐惧和焦虑的作用。外周尚存在一些阿片类药物的其他作用位点如肠道神经丛如激活肠黏膜下神经丛中的阿片受体，可对胃肠道平滑肌产生作用；心肌中存在的δ阿片受体与心肌缺血预适应有关。阿片受体可能有多种亚型，每种亚型受体与某些特定类型的阿片样物质有更高的亲和力，而且不同亚型的受体介导不同的效应群。

编者：叶菜英（北京协和医学院）