Department of Pharmacology 邓江 副教授 Department of Pharmacology Zunyi Medical College

Factors affecting drug efficacy 药 理 学 总 论 绪 言 药物效应动力学 Pharmacodynamics 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 影响药物效应的因素 Factors affecting drug efficacy 药 品 管 理

第一章 绪言 Introduction

教学要求 掌握药物定义，药理学的研究内容、性质和任务，药效学和药动学的概念。 熟悉常用药理学研究方法。 了解新药开发与研究过程。

第一章 绪言 Introduction 第一节 药理学的研究对象及学科任务 一、药理学的性质 药理学（Pharmacology）： 研究药物与机体相互作用及作用规律的科学 基础医学————临床医学 桥梁学科 医学————药学 理论科学 实践科学

药物（drug）：是指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用以预防、诊断和治疗疾病的化学物质。 药物效应动力学：研究药物对机体的作用及作用机制， 简称“药效学”。 药物代谢动力学：研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律，主要包括药物的吸收、分布、生物转化和排泄过程，简称“药动学”。

药物代谢动力学（Pharmacokinetics） 药物效应动力学 （Pharmacodynamics） 药物代谢动力学（Pharmacokinetics） 作用、作用机制 吸收、分布、转化、排泄

二、药理学的任务 阐明药物的药效、药动学，为临床合理用药提供理论依据； 2. 研究开发新药； 3. 促进其他生命科学的发展。

作用机制和Pharmacokinetics 病理模型动物/组织器官/微生物/肿瘤细胞 三、药理学的研究方法 健康动物、正常器官/组织/细胞/亚细胞 /受体/离子通道等——分析作用、 作用机制和Pharmacokinetics 实验药理学方法 实验治疗学方法 临床药理学方法 病理模型动物/组织器官/微生物/肿瘤细胞 ——观察药物治疗作用 健康志愿者/病人—— 药代动力学，药效学，不良反应 疗效和安全性评价 在体、离体试验 Toxicology 功能检测、行为学检测、形态学方法、生化和分子生物学方法、化学分析法

第二章 药物效应动力学 Pharmacodynamics

教学要求 掌握药物的基本作用，药效学相关概念 熟悉量效关系、半数有效量、半数致死量、药物的作用机制、受体、亲和力的含义和受体的类型。 了解细胞内信号传导。

第 一 节 药物的基本作用 一、药物作用和药理效应 Basic Effects of Drugs 药物作用: 是指药物对机体的初始作用，是动因。 2.药理效应：是药物作用的结果，是机体反应的表现， 是机体器官原有功能水平的改变。 兴奋 ：机体器官原有功能的增强 。 抑制 ：机体器官原有功能的降低。

二、药物作用的选择性 特异性——多数药物是通过化学反应而产生药理效应的，而这种化学反应的专一性使药物的作用具有特异性。 选择性——有的药物可影响机体的多种功能，有的药物只影响机体的一种功能，前者选择性低，后者选择性高。

三、药物作用的临床效果（疗效，therapeutic effect） 药物效应有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常，即~。 对因治疗：用药目的在于消除原发的致病因子， 彻底治愈疾病。 2. 对症治疗：用药目的在于改善症状。 对于某些危重急症，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。如休克、惊厥、心力衰竭、心跳或呼吸暂停。 二级病因的对症治疗可看成是对因治疗。

药物的不良反应（adverse reactions） 定义：凡与用药目的无关，并给病人带来不适或 痛苦的反应。 副反应（副作用） 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应（过敏反应） 特异质反应 包括：

If something is not a poison, it is not a drug 1. 副反应（副作用，side reaction） 治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用。 由于药物的选择性低，药理效应涉及多个器官，当某个效应做治疗目的时，其他效应就成为副反应。 2. 毒性反应（ toxic reaction, toxicity） 剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害性反 应，一般比较严重。 急性毒性(acute toxicity) 慢性毒性(chronic toxicity) 特殊毒性 If something is not a poison, it is not a drug

3.后遗效应（residual effect） 停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应。 4. 变态反应（allergy，allergic reaction） 过敏反应（hypersensitive reaction） 是一种免疫反应，常见于过敏体质的病人，反应性质与原有反应无关，用药理性拮抗药解救无效，反应的严重程度差异大，与剂量无关。 5. 停药反应 (withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病加重，也称反跳、回跃反应 。 6. 特异质反应 先天性遗传异常所致的反应

第 二 节 药物的量-效关系 一、量效关系 量效关系：药物的效应与剂量在一定范围内成比例。 量－效曲线：以效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标所作之图。 效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示效应强度。 量反应 药理效应 药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而是表现为反应性质的改变 质反应

与量反应相关的概念 最小有效量：刚能引起效应的最小药量 最低有效浓度: 刚能引起效应最小药物浓度。 3. 最大效应或效能: 随着药物剂量或浓度的增加，效应也增加，达到一定程度后，继续增加药物浓度或剂量其效应也不再继续增强，这一药理效应即~。 4. 效价强度 : 引起等效反应（50％效应）的相对浓度或剂量，其值越小则效价强度越大。

与质反应相关的重要概念 半数有效量(ED50) : 引起50％的实验动物出现阳性反 应的药物剂量。 半数致死量(LD50)：引起50％的实验动物死亡的药 物剂量。 治疗指数(TI)： 指药物的LD50与ED50之比，用以表 示药物的安全性。 药物的TI越大，相对较安全。 安全范围：用LD1 / ED99 或 LD5与ED95之间的距离 衡量药物的安全性。

A药与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？ 效应曲线 毒性曲线 100 50 A药 安全范围 ED50 ED95 LD5 LD50 100 50 B药 安全范围

第 三 节 药物作用机制 1、理化条件 2、参与或干扰细胞物质代谢过程 3、对酶的抑制或促进作用 4、作用于细胞膜上的离子通道 第 三 节 药物作用机制 1、理化条件 2、参与或干扰细胞物质代谢过程 3、对酶的抑制或促进作用 4、作用于细胞膜上的离子通道 5、改变生理递质的释放和激素的分泌 6、影响核酸代谢 7、作用于受体

第四节 药物与受体 一、受体的概念和特性 受体：一类能识别配体并与之结合，介导细胞信号 转导的功能蛋白质，它通过中介的信息放大 第四节 药物与受体 一、受体的概念和特性 受体：一类能识别配体并与之结合，介导细胞信号 转导的功能蛋白质，它通过中介的信息放大 系统，触发后续的生理反应或药理效应。 配体：能与受体特异性结合的物质——第一信使。 结合位点：配体与受体的大分子中的一小部分结合， 该部位即为~。

受体的特性： 1. 灵敏性（sensitivity） 2. 特异性（specificity） 3. 饱和性 （saturability） 4. 可逆性 （reversibility） 5. 多样性 （multiple variation)

二、药物与受体的相互作用 药物与受体结合产生效应，不仅需要有亲和力，而且还要有内在活性（α）。

三、作用于受体的药物分类 （一）激动药 1. 完全激动剂 2. 部分激动药 （二）拮抗药 1. 竞争性拮抗药 2. 非竞争性拮抗药

（一）激动药：既有亲和力又有内在活性的药物，与受体结合并激动受体而产生效应。 1.完全激动剂（full agonist） 有较强亲和力又有较强内在活性（ = 1）的药物。 如：吗啡（morphine）、ACh、NA、AD。 2. 部分激动药 （partial agonist） 有较强亲和力，但内在活性不强的药物（0< < 1） ，与激动药合用还可拮抗激动药的部分效应。 如：喷他佐新（pentazocine）

（二）拮抗药 （antagonist）: 1. 竞争性拮抗药 2. 非竞争性拮抗药 能与受体结合，具有较强的亲和力，而无内在活性的药物。 它们本身不产生作用，但因占据受体而拮抗激动药的效应。 1. 竞争性拮抗药 与激动药竞争同一受体，为可逆性结合，通过增加激动药剂量，与拮抗药竞争受体结合部位，可使激动药量效曲线平行右移，最大效应不变。 2. 非竞争性拮抗药 在非竞争性拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，使激动药的量效曲线非平行右移，最大反应降低。

第三章 药物代谢动力学

教学要求 掌握药物体内过程的环节。药物分子跨膜转运的方式。首关消除的定义。药物代谢动力学重要参数 熟悉不同给药途径的特点，影响药物分布的因素，药物代谢的作用，步骤，药物排泄途径。 了解影响药物通透细胞膜的因素，药物代谢酶的诱导与抑制。

药物代谢动力学 组织库 作用部位 结合 “受体” 游离 结合 结合 游离 体循环 游离型药 吸收 排泄 代谢物 结合型药 生物转化 游离 结合 作用部位 “受体” 结合 游离 分 分 布 布 体循环 游离型药 吸收 排泄 代谢物 代 谢 结合型药 生物转化 药物的体内过程和作用部位药物浓度变化的关系

第一节 药物分子的跨膜转运 Transfer of Drugs Across Membranes Fig. 2-3 Manners of drugs transport across membrance

简单扩散 滤 过 易化扩散 一、药物通过细胞膜的方式 被动转运 非极性的脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过生物膜 滤 过 易化扩散 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响 不耗能，顺浓度梯度依赖细胞膜内特异性载体跨膜转运，具有特异性、饱和性和竞争性 主动转运 耗能，依赖细胞膜内特异性载体跨膜转运，具有特异性、饱和性和竞争性。

药物的理化特性对被动转运有一定影响，如分子量、脂溶性、极性、解离度 等。 绝大多数药物以简单扩散方式通过生物膜 其影响因素包括： 药物的pKa、极性、脂溶性（药物分子的通透系数）； pH、膜两侧的药物浓度差、膜面积和细胞膜厚度；

酸性药 (非解离型，分子型) HA  H+ + A（离子型） 碱性药 H+ + B (分子型)  BH+ （离子型，解离型） 离子障 分子状态 极性低，疏水，溶于脂，易通过膜 离子状态 极性高，亲水，不溶于脂，不易通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少

酸酸 碱碱 酸性药物在酸性环境下，非解离形式多，易跨膜转运； 碱性药物在碱性环境下，非解离形式多，易跨膜转运； 酸碱 碱酸 酸性药物在碱性环境下，解离形式多，不易跨膜转运； 碱性药物在酸性环境下，解离形式多，不易跨膜转运； 血管 细胞

第二节 药物的体内过程 机体对药物的处置 从用药部位进入血液循环的过程 吸收 药物从血循环到达机体各个部位 和组织的过程 分布 第二节 药物的体内过程 机体对药物的处置 从用药部位进入血液循环的过程 吸收 药物从血循环到达机体各个部位 和组织的过程 分布 机体使药物发生化学结构的改变 代谢 药物以原型或其代谢产物通过排泄器官 或分泌器官排出体外的过程 排泄

吸入>舌下>直肠>肌肉注射>皮下注射>口服>皮肤 一、吸收 （absorption） 首过消除：从胃肠道吸收入门静脉的药物在到达全身循环前先通过肝脏，在肝脏代谢较多或由胆汁排泄量大，使进入全身血循环内有效药物量减少，这种作用称首过消除 口服 吸入 注射 舌下给药直肠给药 其他： 贴皮给药 ……. 气雾剂，粉雾剂 静脉注射 静脉滴注 肌肉注射 皮下注射 腹腔注射 ……. 硝酸甘油——舌下含服 避免首过消除 首过消除高，生物利用度低。 不同给药途径吸收顺序： 吸入>舌下>直肠>肌肉注射>皮下注射>口服>皮肤

The relationship between drugs concentration in blood and some characteristics of common routes of drugs administration

二、分布 影响分布的因素： （一）血浆蛋白结合率 （二）器官血流量 血流丰富的器官药物分布较快 再分布 （三）组织细胞结合 可逆性，结合量与D、PT和KD有关 可饱和性 DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性 二、分布 影响分布的因素： （一）血浆蛋白结合率 （二）器官血流量 血流丰富的器官药物分布较快 再分布 （三）组织细胞结合 药物与组织细胞的特殊亲和力 （四）体液的pH和药物的解离度 弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多→其细胞外液浓度高于细胞内液，升高血液pH可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运。 （五）体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障

三、代谢 后果：代谢失活；代谢活化; 毒性增加 步骤： Ⅰ相反应（第一步） 氧化 还原 水解 极性增加 Ⅱ相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸

部位：肝脏 微粒体 主要酶系：细胞色素P450酶系统（CYP450 ） 临床意义： 肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂 药物相互作用

代 谢 I期 II期 药物 无活性 活性或 结合 排泄 药物 结合 药物 亲脂 亲水

肝药酶诱导剂：利福平、乙醇、卡马西平 肝药酶抑制剂：氯霉素、异烟肼 某些药物反复用药后，可诱导肝药酶活性增高，而导致药物代谢加快，药物作用和毒性反应减弱或增强 某些药物反复用药后，可导致肝药酶活性降低，而导致药物代谢减慢。

四、排泄 (excretion) 肾小球滤过：未结合游离型药物 肾小管分泌：竞争分泌（丙磺舒——青霉素、对氨水杨酸） 肾小管重吸收：药物非解离程度增加则重吸收增加； 磺胺类药物＋碳酸氢钠，促进其排泄，减少其不良反应 肾脏排泄 胆汁排泄: 肝肠循环 其它排泄途径

第三节 药物代谢动力学基本参数及其概念 1、消除半衰期（ t1/2 ） 2、血浆清除率 CL 3、表观分布容积Vd 第三节 药物代谢动力学基本参数及其概念 1、消除半衰期（ t1/2 ） 2、血浆清除率 CL 3、表观分布容积Vd 血药浓度下降一半需要的时间. 单位时间多少容积血浆中药物被机体清除。（单位：L•Kg-1 •h-1） 血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积。 A C0 (mg) (mg •L-1) Vd = 任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率。 4、生物利用度

5、药物消除动力学：药物在体内消除随时间变化的规律 是体内药物在单位时间内消除的药物百分比率不变，即单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比。（恒量消除） 一级消除动力学 是药物在体内以恒定的量相除，即单位时间内消除的药物量不变（恒比消除） 零级消除动力学

1. 药物消除速率与血中药物浓度成正比， 药物在体内按恒比消除。 一级消除动力学特点： 1. 药物消除速率与血中药物浓度成正比， 药物在体内按恒比消除。 2. 线性动力学 3. 半衰期恒定： 4. 连续恒速恒量给药，约经过4-5个半衰期达到稳态血药浓度。 5. 给药1次，约经4-5个半衰期，药物几乎完全消除， dC dt = -Ke C t1/2 = 0.693 ke

一些药物在体内可表现混合动力学，即在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高剂量或高浓度时，按零级动力学消除。 零级消除动力学特点： 1.进入体内药量大于机体转运能力。 2.药物在体内恒量消除，与血药浓度无关。 3 半衰期不恒定，随血药浓度变化而变化。 4.没有稳态血药浓度。 5.非线性动力学。 dC dt = -k0 t1/2 = 0.5 C0 k0 一些药物在体内可表现混合动力学，即在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高剂量或高浓度时，按零级动力学消除。