华中科技大学同济医学院 附属协和医院呼吸内科-----李洪 支气管哮喘的治疗进展 华中科技大学同济医学院 附属协和医院呼吸内科-----李洪

概述 支气管哮喘(bronchial asthma)简称哮喘,是一种慢性气道炎症性疾患.其中许多细胞参与其反应(嗜酸性粒细胞,肥大细胞,t淋巴细胞,中性粒细胞,气道上皮细胞等) 在易感人群中这种炎症会造成反复发作的喘息,呼吸困难,胸闷和咳嗽,尤其在夜间/或清晨发作加剧.通常在胸肺部听到哮鸣音.这种症状与气道受限有关.经治疗后至少可部分逆转.

流行病学 全球有1.6亿患者,各国患病率1%----13%不等,我国的患病率为1%----4%,13至14岁儿童的患病率为3%----5%.儿童患病率大于青壮年,老年人群的患病率有增高趋势.成人男女患病率大致相同. 发达国家患病率高于发展中国家,城市高于农村,约40%的患者有家族史. 随着现代免疫学分子生物学的发展,近十余年来有关支气管哮喘的基础与临床防治研究得到飞速发展,特别是通过对引起气道高反应性的细胞因子网络中的各种细胞因子的调节作用,可能是今后支气管哮喘治疗的研究方向.

病因 复杂且易反复发作,大多数学者认为它是一种基因遗传性病症,是受内外因遗传因素及环境因素共同作用的结果. 1.遗传因素 过去认为哮喘是一种单基因遗传疾病,近年的研究则认为它是一种多基因遗传病;是位于不同染色体上多对致病基因共同作用所致,由若干微小效应累积作用的致病基因构成了遗传因素.遗传因素在哮喘患病中的作用大小取决于遗传度的高低,遗传度越高则遗传因素在发病中作用越大.

病因 2.激发因素 花粉,尘螨,真菌,动物皮毛脱屑,烟雾,青霉素及有害气体及职业性吸入物等等. 2.激发因素 花粉,尘螨,真菌,动物皮毛脱屑,烟雾,青霉素及有害气体及职业性吸入物等等. 3.药物 有些药物可引起哮喘发作如:普萘洛尔,阿司匹林,抗生素,菌苗,抗毒血清,酶制剂. 4.气候 气温,气压,湿度或空气中离子变化与哮喘发作有一定的关系.空气中阴离子增多可使哮喘缓解. 5.感染 呼吸道感染如病毒,细菌,真菌等均可诱发或加重哮喘. 6.运动 部分哮喘病人在剧烈运动停止后约2---5min,可引起哮喘发作,多在30----60min内自行缓解.发病机制尚不明了. 7.食物 如鱼类,虾蟹,蛋类,牛奶等.婴儿最常见,随着年龄增长发病率递减. 8.精神因素 情绪激动,紧张不安等因素可致哮喘发作.

发病机制 目前机制不完全清楚.变态反应,气道炎症,气道反应性增高及神经因素极其相互作用被认为与哮喘的发病关系密切. (一)免疫学机制 免疫系统在功能上分为体液(抗体)介导的和细胞介导的免疫,均参与哮喘的发病.抗原通过抗原递呈细胞激活 t 细胞,活化的辅助性 t 细胞产生白细胞介素进一步激活 b 淋巴细胞,后者合成特异性 ige 并结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞等表面的ige受体.若变应原再次进入体内,可与结合在细胞表面的ige交联,使该细胞合成并释放多种活性介质导致平滑肌收缩,黏液分泌增加,血管通透性增高和炎症细胞浸润等. 根据变应原吸入后哮喘发生的时间可分为:速发型哮喘反应,迟发型哮喘反应和双相型哮喘反应.

发病机制 (二)气道炎症 气道慢性炎症被认为是哮喘的本质.启动机制为 (二)气道炎症 气道慢性炎症被认为是哮喘的本质.启动机制为 1.活化的th2细胞分泌的细胞因子,可以直接激活肥大细胞,嗜酸性粒细胞及肺泡巨噬细胞等多种炎症细胞,使之在气道浸润和聚集. 2.各种细胞因子及环境刺激因素可作用于气道上皮细胞,后者分泌内皮素-1及基质金属蛋白酶并活化各种生长因子,以上因子共同作用于上皮下成纤维细胞和平滑肌细胞,使之增殖而引起气道重塑 3.由血管内皮及气道上皮细胞产生的黏附分子可介导白细胞与血管内皮细胞的黏附,白细胞由血管内转移至炎症部位,加重了气道炎症过程.

发 病 机 制 (三)气道高反应性 表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应,是哮喘发生发展的另一个重要因素.目前普遍认为气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一. (四)神经机制 神经因素也被认为是哮喘发病的重要环节,支气管受复杂的自主神经支配.

病理 支气管壁增厚,黏膜肿胀充血形成皱襞,黏液栓塞局部可发现肺不张.镜下可见气道上皮下有肥大细胞,肺泡巨嗜细胞,噬酸性粒细胞,淋巴细胞与中性粒细胞浸润.气道粘膜下组织水肿,微血管通透性增加,支气管内分泌物贮留.哮喘长期反复发作,表现为支气管平滑肌基层肥厚,气道上皮细胞下纤维化,基底膜增厚等,导致气道重构和周围肺组织对气道的支持作用消失.

环境因素 遗传易感个体 炎症细胞,细胞因子 神经调节失衡 及炎症介质互相作用 上皮细胞及气道平 滑肌结构功能异常 气道炎症 气道高反应性 炎症细胞,细胞因子 神经调节失衡 及炎症介质互相作用 上皮细胞及气道平 滑肌结构功能异常 气道炎症 气道高反应性 环境激发因子 症状性哮喘 环境激发因子

临床表现 症状 伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作 性胸闷和咳嗽.症状可在数分钟内发作,经数小时至数天,用支气管舒张药或自行缓解.在夜间及凌晨发作和加重常是哮喘的特征之一.青少年常表现为运动性哮喘 体征 发作时胸部呈过度充气状态,有广泛的哮鸣音,呼气音延长.但在轻度哮喘或非常严重哮喘发作,哮鸣音可不出现.

诊 断 标 准 1.反复发作的喘息,呼吸困难,胸闷或咳嗽.多与接触变应原,冷空气,物理,化学性刺激,病毒性上呼吸道感染,运动等有关. 2.发作时两肺可闻及散在或弥漫性,以呼气相为主的哮鸣音,呼气相延长. 3.上述症状可经治疗缓解或自行缓解 4.除外其他疾病所引起的喘息,气急,胸闷和咳嗽. 5.临床表现不典型者至少应有下列三项中的一项: 支气管激发试验或运动试验阳性;支气管舒张试验阳性;昼夜pef变异率≥20% 符合1----4条或4,5条者,可以诊断为支气管哮喘

支气管哮喘的分期及病情严重程度分级 急性发作期 气促,咳嗽,胸闷等症状突然发生或加剧,常有呼吸困难,以呼气流量降低为其特征,常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致.哮喘急性发作时其程度轻重不一,病情加重可在数小时或数天内出现,偶尔可在数分钟内即危及生命,故应对病情作出正确评估,以便给予及时有效的紧急治疗. 慢性持续期 许多哮喘患者即使没有急性发作,但在相当长的时间内仍有不同频度和不同程度地出现症状.根据其临床表现和肺功能可将慢性持续期的病情程度分为四级. 缓解期 指经过治疗或未经治疗症状,体征消失,肺功能恢复到急性发作前水平,并维持4周以上.

哮喘急性发作的病情严重度的分级 临床特点 轻度 中度 重度 危重 气短 步行上楼时 稍事活动 休息时 体位 可平卧 喜坐位 端坐呼吸 临床特点 轻度 中度 重度 危重 气短 步行上楼时 稍事活动 休息时 体位 可平卧 喜坐位 端坐呼吸 讲话方式 连续成句 常有中断 单字 不能讲话 精神状态 可有焦虑/尚安静 时有焦虑或烦躁 常有焦虑烦躁 嗜睡意识模糊 出汗 无 有 大汗淋漓 呼吸频率 轻度增加 增加 常>30次/分钟 辅助呼吸机活动 常无 可有 常有 胸腹矛盾运动 及三凹征 哮鸣音 散在 呼吸末期 响亮,弥散 响亮弥散 减弱乃至无 脉率 (次/分) <100次/分钟 100—120次/分 >120次/分钟 >120次/分或脉 率变慢或不规则 奇脉(收缩压下降) 无(10mmhg) 可有(10—25mmhg) 常有(25mmhg) 无 使用β2受体激动剂 >80% 60%---80%<60% 或100l/分钟或作用时间<2小时 后pef预计值或 个人最佳值% Ph ------ ------ 降低 降低 Pao2 正常 60---80mmhg <60mmhg Paco2 <45mmhg ≤45mmhg >45mmhg Sao2 >95% 91%---95% ≤90%

哮喘慢性持续期病情严重度的分级 分级 临床特点 间歇 症状<每周1次,短期出现,夜间哮喘症状≤2次/月, 分级 临床特点 间歇 症状<每周1次,短期出现,夜间哮喘症状≤2次/月, ( 第一级) pef1≥80%预计值或pef≥80%个人最佳值,pef变异率<20% 轻度持续 症状≥每周1次但<每天1次,可能影响活动和睡眠, 夜间哮喘症状>2次/月,但<每周1次. (第二级) pev1≥80%预计值或pef≥80%个人最佳值,pef变异率20%---30% 中度持续 每日有症状,影响活动和睡眠, 夜间哮喘症状≥1次/周,但<每周1次. pef变异率>30% (第三级) pev1占%预计值为60%---79%或pef60%---79%个人最佳值, 严重持续 每日有症状,频繁出现,经常出现夜间哮喘症状体力活动受限, (第四级) pev1<60%预计值或pef<60%个人最佳值,变异率>30%

鉴别诊断 心源性哮喘 常见于左心衰竭,发作时的症状与哮喘相似,心原性哮喘多有高血压,冠状动脉粥样硬化性心脏病,风湿性心脏病和二尖瓣狭窄等病史和体征,两肺可闻及广泛的湿罗音和哮鸣音,胸部x 线检查有助于鉴别,可雾化吸入β2肾上腺素受体激动剂作诊断性治疗.,未确诊前忌用肾上腺素或吗啡.

鉴别诊断 喘息型慢性支气管炎 实际为慢性支气管炎合并哮喘,多见于中老年人,有肺气肿体征,两费闻及湿罗音. 喘息型慢性支气管炎 实际为慢性支气管炎合并哮喘,多见于中老年人,有肺气肿体征,两费闻及湿罗音. 支气管肺癌 血痰,痰中可找到癌细胞,x线,ct,mri检查或纤支镜检查可明确诊断. 变态反应性肺浸润 胸部x线检查可见多发性,此起彼伏的淡薄斑片阴影,肺组织活检也有助鉴别.

治疗 控制症状 保持肺功能正常 避免治疗副作用

哮喘的治疗历史 肾上腺萃取物 1900 髓质 皮质 肾上腺素 1904年 氢化可的松 异丙肾上腺素 1940年 倍氯米松 髓质 皮质 肾上腺素 1904年 氢化可的松 异丙肾上腺素 1940年 倍氯米松 沙丁胺醇 1970年 布地奈德 1980年 沙美特罗 1990年 氟替卡松 1990年 1999 奥克斯都保 普米克都保 舒利迭

抗炎药1----糖皮质激素 抑制炎症细胞迁移和活化;抑制细胞因子生成;抑制炎性介质的释放;增强平滑肌细胞β2受体的反应性. 吸入剂:丙酸氟替卡松(辅舒酮),丙酸倍氯米松(必可酮),布地奈德.普米克都保. 口服剂:强的松,强的松龙. 注射剂:琥珀酸可的松,甲基强的松龙.

抗炎药2-----色苷酸二钠 可部分抑制ige诱导的肥大细胞释放介质 对其他炎症细胞释放介质有选择性抑制作用 能预防变应原引起的速发和迟发反应以及运动及过度通气引进的气道收缩 可雾化和干粉吸入

支气管松弛药1-----β2激动剂 机制:激发腺苷环化酶 环磷酸腺苷 游离钙离子 ,支气管舒张. 机制:激发腺苷环化酶 环磷酸腺苷 游离钙离子 ,支气管舒张. 短效(4—6h):沙丁胺醇(喘乐宁),特布他林.非 诺特罗等. 长效(12—24h):布卡特罗(美喘清),沙美特罗(施立稳),邦备特罗,奥克斯都保. 用法:口服,雾化吸入或静脉滴注.

支气管松弛药2-----茶碱 1.舒张支气管 抑制磷酸二酯酶, 使环磷酸腺苷 游离钙离子 ,支气管舒张. 抑制磷酸二酯酶, 使环磷酸腺苷 游离钙离子 ,支气管舒张. 拮抗腺苷受体,刺激肾上腺分泌肾上腺素 增强气道纤毛清除功能和抗炎作用

支气管松弛药2-----茶碱 2.抗炎作用 cd8 血清cd8 cd4 细胞内 血清cd4 3.免疫 4.调节因子 5.其他:中枢兴奋,呼吸肌 ,血小板活化 ,扩pa

支气管松弛药2-----茶碱 可口服,注射,有长效(多索茶碱),短效

支气管松弛药3-----抗胆碱药物 阻断节后迷走神经通路,迷走神经兴奋性下降,支气管舒张游离钙离子 ,支气管舒张. 溴化异丙托品 阻断节后迷走神经通路,迷走神经兴奋性下降,支气管舒张游离钙离子 ,支气管舒张. 溴化异丙托品 雾化吸入5min起效,维持4---6h.

其他药物 酮替酚 曲尼斯特 氯雷他定 白三烯调节剂(5脂氧酶抑制剂和半胱胺酸白三烯受体拮抗剂)

轻度哮喘-----治疗 长期规律吸入皮质激素. 口服β2受体激动剂,加口服长效β2受体激动剂或长效茶碱. 或加抗胆碱药

中度哮喘-----治疗 长期每日吸入皮质激素>600ug,或口服. 吸入β2受体激动剂,加口服长效β2受体激动剂. 静滴茶碱或注射. 加入抗胆碱药,或加用白三烯拮抗剂.

严重度哮喘-----治疗 长期每日吸入皮质激素(800---2000ug/d),或口服. 短效与长效β2受体激动剂联用, 或短效β2受体激动剂+长效茶碱 或口服抗胆碱药,或口服白三烯拮抗剂. 吸氧,补液,机械通气等

对症治疗 1.肺部感染的治疗 2.止咳化痰药的使用 3.水,盐电解质紊乱的治疗 4.心衰,呼衰的治疗 5.营养支持疗法

免疫疗法 特异性和非特异性两种 除常规脱敏疗法外季节前免疫法也已开始推广 非特异性免疫疗法:注射卡介苗,转移因子,疫苗等抑制变异原反应的过程.采用基因工程制备的人重组抗ige单克隆抗体治疗中重度变应性哮喘取得良好效果.

教育中若干个重点问题 诊断的准确性 治疗的持续性 控制剂和缓解剂的区别 吸入激素的剂量 正确使用吸入装置 预防的指导

哮喘的教育及管理 教育病人在哮喘管理中与医生建立伙伴关系,增强病人规则治疗的依从性(门诊教育,组织活动) 通过症状和肺功能测量评价和监测哮喘严重程度 避免和控制哮喘的触发因素 制定哮喘长期管理的药物治疗计划 建立管理哮喘发作的方案 提供规律性的随访护理

预后 长期反复发作而并发copd,肺原性心脏病者,预后不良.

谢谢