支气管哮喘 邵逸夫医院 洪武军

由于哮喘和医生的 束手无策而死于维也纳 贝多芬 1770-1827

一 代 歌 后 邓 丽 君

支气管哮喘 一个全球性的严重健康问题 全球哮喘患病率差异大： 普遍规律： 新西兰:11% 城市高于农村* 欧洲 : 13.5% 支气管哮喘 一个全球性的严重健康问题 全球哮喘患病率差异大： 新西兰:11% 欧洲 : 13.5% 太平洋岛屿：65% 中国:1%-4%* 普遍规律： 城市高于农村* 儿童多于成人* 中国估计有哮喘患者约1500万# 全球保守估计至少有哮喘患者1亿以上

定义 支气管哮喘(bronchial asthma，简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。

这种慢性炎症导致气道反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。

全球哮喘防治创议 (global initiative for asthma，GINA)。 GINA目前已成为防 治哮喘的重要指南。

哮喘的病因及激发因素 1.遗传因素 多基因遗传 2.吸入变应原 花粉 、尘螨 、 真菌 、皮毛 3.呼吸道感染 4.有害气体 油漆 1.遗传因素 多基因遗传 2.吸入变应原 花粉 、尘螨 、 真菌 、皮毛 3.呼吸道感染 4.有害气体 油漆 5.职业性因素 化工 6.饮食因素 鱼、虾、蟹、蛋、 牛奶

7.药物因素 阿司匹林 8.空气因素 二氧化硫 9.冷空气 10.运动过度 11.气候改变 12.精神因素 忧郁 、生气、恐慌 13.内分泌因素 月经 、妊娠

二、发病机制 (二)气道炎症 气道慢性炎症被认为是哮喘的本质 (三)气道高反应性 (AHR) (一)免疫学机制 (二)气道炎症 气道慢性炎症被认为是哮喘的本质 (三)气道高反应性 (AHR) airway hyperresponsiveness (四)神经机制

（一）免疫与变态反应 抗原-- 激活T细胞，产生白细胞介素(IL-4，IL-5，IL-10和IL-13) 激活B淋巴细胞 ----IgE-----多种细胞产生介质 ---气道收缩 、炎症 Immediate asthmatic response

(二）气道炎症 肥大细胞 、嗜酸性粒细胞 、T淋巴细胞 ,50多种炎症介质 、 20多种细胞因子。 相互作用构成复杂的网络 ，使气道反应性增高 、气道收缩 、粘液分泌增加 、血管渗出增多 。 Late asthmatic response

如组胺、前列腺素(PG)、白三烯(LT)、血小板活化因子(PAF)；嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF—A)、中性粒细胞趋化因子(NCF—A)、血栓素(TX)、内皮素—1及基质金属蛋白酶(MMP)、转移生长因子ß(TGF- ß）、粘附分子(AMs)

. 抗原        巨噬细胞 肥大细胞 嗜中性细胞 T 淋巴细胞 嗜酸性细胞 图：新型平喘药研制途径 粘液栓 上皮脱落 上皮下纤维化 血管扩张 新血管形成 血浆渗漏 感觉神经 传导神经  平滑肌    图：新型平喘药研制途径  炎症介质拮抗剂  炎症介质合成抑制剂  神经源性炎症抑制剂  IgE合成抑制剂  细胞因子抑制剂  粘附因子阻断剂  钾通道开放剂  磷酸二酯酶同功酶抑制剂

（三）气道高反应性 (AHR) 是指在吸入少量刺激物或变应原后 ，正常人的气道并不发生收缩反应或仅发生微弱的反应 ，而某些病人的气道则发生异常性的过度收缩反应 ，引起气道的管腔狭窄和气道阻力的明显增加 ，这就是气道高反应性 。

神经机制 ß2肾上腺素受体功能低下 胆碱能神经功能亢进 非肾上腺素能非胆碱能 (NANC)神经失调

哮喘的本质--气道炎症+平滑肌痉挛 健康人的气道 哮喘病人的气道 肺泡隔 粘液，血浆渗出 炎症，水肿 平滑肌痉挛 平滑肌 上皮脱落，受损 Barnes PJ

病理 支气管壁增厚、粘膜肿胀充血，纤毛上皮细胞脱落，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加。气道上皮下有肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润。

支气管平滑肌肌层肥厚，气道上皮细胞下纤维化、基底膜增厚等，导致气道重构

临床表现 为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽。 哮喘症状可在数分钟 内发作，经数小时至 数天，用支气管舒张 药或自行缓解。 一、症状 为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽。 哮喘症状可在数分钟 内发作，经数小时至 数天，用支气管舒张 药或自行缓解。

有时咳嗽可为唯一的症状(咳嗽 变异型哮喘)。 在夜间及凌晨发作和加重常是哮喘的特征之一。 有些表现为运动时出现胸闷、咳嗽和呼吸困难。(运动性哮喘)。

二、体征 有广泛的哮鸣音，呼气音延长; 非常严重哮喘发作，哮鸣音可不出现，称为寂静胸(silent chest)。 心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀。非发作期体检可无异常。

实验室和其他检查 (一)痰液检查 较多嗜酸性粒细胞。 (二)呼吸功能检查 l.通气功能检测：在哮喘发作时呈阻塞性通气功能障碍，

2．支气管激发试验，激发剂为乙酰甲胆碱、组胺, 如FEV1下降>20％，可诊断为激发试验阳性。 3．支气管舒张试验 沙丁胺醇等， 如FEVl较用药前增加>15％，且其绝对值增加>200ml，可诊断为舒张试验阳性。

4．PEF及其变异率测定 若昼夜(或凌晨与下午)PEF变异率≥20％，

(三)动脉血气分析 严重发作时可PaO2降低。PaC02下降，pH上升，表现呼吸性碱中毒。 如重症哮喘，病情进一步发展，气道阻塞严重，缺氧加重并出现C02潴留，PaCO2上升，表现呼吸性酸中毒。

(四)胸部X线检查 在哮喘发作早期可见两肺透亮度增加, 呈过度充气状态；要注意气胸或纵隔 气肿等并发症 的存在。

(五)特异性变应原的检测 1.体外检测 可检测患者的特异性IgE

2.在体试验 ①皮肤变应原测试：用于指导避免变应原接触和脱敏治疗 ②吸入变应原测试：该检验有一定的危险性，在 体试验应尽量防 止发生过敏反应。

诊断 一、诊断标准 1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气，物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。 2．发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。 3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。

4．除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。 5．临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)至少应有下列三项中的一项：①支气管激发试验或运动试验阳性；②支气管舒张试验阳性；③昼夜PEF变异率≥20％。 符合l～4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。

支气管哮喘的分期及病情严重程度分级 1．急性发作期 是指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。 2．慢性持续期 在相当长的时间内仍有不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、咳嗽、胸闷等）

3．缓解期 系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上

哮喘急发期：严重程度分级 轻度 中度 重度 危重度（频临呼吸停止） (GINA 2002)

哮喘急性发作分度的诊断标准(1)

哮喘急性发作分度的诊断标准(2)

Clinical Features Before Treatment Classification of Asthma Severity by Clinical Features Before Treatment Intermittent Symptoms less than once a week Brief exacerbations Nocturnal symptoms not more than twice a month • FEV1 or PEF ≥ 80% predicted • PEF or FEV1 variability < 20% Mild Persistent Symptoms more than once a week but less than once a day Exacerbations may affect activity and sleep Nocturnal symptoms more than twice a month • PEF or FEV1 variability < 20 – 30%

Moderate Persistent Symptoms daily Exacerbations may affect activity and sleep Nocturnal symptoms more than once a week Daily use of inhaled short-acting 2-agonist • FEV1 or PEF 60-80% predicted • PEF or FEV1 variability > 30% Severe Persistent Frequent exacerbations Frequent nocturnal asthma symptoms Limitation of physical activities • FEV1 or PEF ≤ 60% predicted

哮喘慢性持续期的严重度分级 第1级：间歇发作 出现症状小于每周1次；短暂加重；夜间症 状每月小于2次；PEF或FEV1大于/等于80% 第2级：轻度持续 症状大于/等于每周1次，但小于每天1次；可影响运动和睡眠，夜间症状大于每月2次；PEF或FEV1大于/等于80%预计值，PEF/ FEV1变异率20-30%

第3级：中度持续 每日有症状；加重影响活动/睡眠；夜间症状大于每周1次;PEF或FEV1为预计值的60-80%，PEF/ FEV1变异率>30%

鉴别诊断 一、心源性哮喘 常见于左心衰竭 二、喘息型慢性支气管炎 实际上为慢性支气管炎合并哮喘 三、支气管肺癌 一、心源性哮喘 常见于左心衰竭 二、喘息型慢性支气管炎 实际上为慢性支气管炎合并哮喘 三、支气管肺癌 四、变态反应性肺浸润 见于热带嗜酸性粒细胞增多症、单纯性肺嗜酸性粒细胞增多症、外源性变应性肺泡炎等。

并发症 : 气胸、纵隔气肿、肺不张； 慢性支气管炎、肺气肿和肺源性心脏病；

哮喘治疗中的问题 长期反复发作 病情逐渐加重 常需要急诊或住院 肺功能逐渐下降 药物的不良反应

哮喘控制的定义 最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状 最少的(不常有的)哮喘发作(加重) 无急诊就医 最少(或无)需用 2激动剂 无活动受限，包括运动 PEF变异率<20% (接近)正常PEF 最少的(或无)药物副作用 The goals of asthma management are: Minimal, but ideally, no chronic symptoms both during the day and at night Minimal, or at least infrequent, exacerbations No emergency visits Minimal need for prn Beta2-agonists No limitations on activities, including exercise Near normal PEFR values & variability <20% Minimal, but ideally, no adverse effects from the medicines used Global Initiative for Asthma 2002 2

治疗 一、脱离变应原 二、药物治疗 治疗哮喘药物主要分为两类： (一)缓解哮喘发作 此类药的主要作用为舒张支气管，故也称支气管舒张药。

1． 2 肾上腺素受体激动剂(简称： 2受体激动剂) 2受体激动剂主要通过作用于呼吸道的2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷(cAMP)含量增加，游离Ca2+减少，从而松弛支气管平滑肌，是控制哮喘急性发作症状的首选药物。

2. 2激动剂 的作用机理 交感神经释放去甲肾上腺素 去甲肾上腺素激活-肾上腺素能受体 腺苷酸环化酶释放 催化ATP 转变成 cAMP 抑制肥大细胞脱颗粒 松弛支气管平滑肌 增强粘液的清除功能 支气管舒张 抑制炎症 2. 2激动剂 的作用机理

常用的短效2 受体激动剂有 沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline),作用时间约为4-6小时。 长效2受体激动剂有 福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeferol)及丙卡 特罗(procaterol)，作 用时间为10～12小时。

用药方法可采用吸入，包括定量气雾剂(MDl)吸入、干粉吸入、持续雾化吸入等，也可采用口服或静脉注射。 首选吸入法， 不良反应： 心悸、 骨骼肌震颤等

2．抗胆碱药 吸入抗胆碱药(异丙托溴胺，ipratropine bromide）为胆碱能 并有减少痰液 分泌的作用，

口服给药：包括氨茶碱和控(缓)释茶碱， 其安全有效浓度 为6-15ug／m1 3．茶碱类 茶碱类抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞内的cAMP浓度，松弛支气管平滑肌， 口服给药：包括氨茶碱和控(缓)释茶碱， 其安全有效浓度 为6-15ug／m1

静脉注射氨茶碱首次剂量为4-6mg/kg注射速度不超过0. 25mg／(kg·min)，静脉滴注维持量为0. 6—0 静脉注射氨茶碱首次剂量为4-6mg/kg注射速度不超过0.25mg／(kg·min)，静脉滴注维持量为0.6—0.8mg／(kg·h)日注射量一般不超过1.0g。 不良反应为恶心、呕吐、心动过速、心律失常、血压下降及多尿，偶可兴奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至死亡。

(二)控制哮喘发作 此类药物主要治疗哮喘的气道炎症，亦称抗炎药 1．糖皮质激素 当前控制哮喘发作最有效的药物。主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞2受体的反应性。

常用吸人药物有 倍氯米松(beclomethasone，BDP)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、 口服剂：强的松、 强的松龙。 静脉 用药：氢化可的松， 甲泼尼龙

2．白三烯（LT）调节剂 通过调节LT的生物活性而发挥抗炎作用。同时也具有舒张支气管平滑肌的作用。常用半胱氨酰LT受体拮抗剂，如扎鲁司特(zafirlukast)20mg、每日2次，或孟鲁司特(montelukast) 10mg、每天1次。

3．色苷酸钠及尼多酸钠 是非糖皮质激素抗炎药物。可部分抑制IgE介导的肥大细胞释收介质，对其他炎症细胞释放介质亦有选择性抑制作用。 4．其他药物 酮替酚(ketotifen)和新一代组胺Hl受体拮抗剂 阿司咪唑、曲尼斯特、 氯雷他定

三、急性发作期的治疗 1.轻度 每日定时吸人糖皮质激素(200～500ug BDP)。出现症状时吸入短效2受体激动剂，可间断吸人。效果不佳时可加用口服2受体激动剂控释片或小量茶碱控释片(200mg／d)或加用抗胆碱药如异丙托溴胺气雾剂吸入。

2．中度 吸人剂量一般为每日500-1000 ug BDP；规则吸入2受体激动剂或联合抗胆碱药吸入或口服长效2受体激动剂。亦可加用口服LT拮抗剂，若不能缓解，可持续雾化吸人2受体激动剂(或联合用抗胆碱药吸入)，或口服糖皮质激素(<60mg／d)。必要时可用氨茶碱静脉注射。

3．重度至危重度 持续雾化吸人2受体激动剂，或合并抗胆碱药；或静脉滴注氨茶碱或沙丁胺醇，加用口服LT拮抗剂。静脉滴注糖皮质激素如琥珀酸氢化可的松或甲泼尼松或地塞米松(剂量见前)。待病情得到控制和缓解后(一般3～5天)，改为口服给药。

注意维持水、电解质平衡，纠正酸碱失衡，当pH值<7．20，且合并代谢性酸中毒时，应适当补碱；给予氧疗，如病情恶化缺氧不能纠正时，进行无创或有创机械通气。

哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年 严重度 Step1 间歇发作 每日控制用药 无需用药 其他选择方案

哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年 严重度 每日控制用药 其他选择方案 Step2 轻度持续 每日控制用药 吸入激素(200-500g BDP或等剂量 其他选择方案 缓释茶碱，或 色甘酸钠，或 白三烯调节剂

哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年 严重度 每日控制用药 其他选择方案 Step3 中度持续 每日控制用药 吸入激素(200-1000g BDP或等剂量)加上长效吸入型2受体激动剂 其他选择方案 吸入激素(500-1000g BDP或等剂量)加上缓释茶碱 或吸入激素(500-1000g BDP或等剂量)加上口服长效2受体激动剂 或吸入高剂量激素(>1000g BDP或等剂量) 或吸入激素(500-1000g BDP或等剂量)加上白三烯调节剂

哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年 严重度 每日控制用药 其他选择方案 Step4 重度持续 每日控制用药 吸入激素(>1000g BDP或等剂量)加上长效吸入型2受体激动剂 根据病情需要，加用以下一种或几种药物 缓释茶碱 白三烯调节剂 长效口服2受体激动剂 口服激素 其他选择方案

四、哮喘的长期治疗 1．间歇至轻度持续 根据个体差异吸入2受体激动剂或口服2受体激动剂以控制症状。 小剂量茶碱口服也能达到疗效。亦可考虑每日定量吸人小剂量糖皮质激素(≤500ug／d)。在运动或与环境中对已知抗原接触前吸人2受体激动剂、色甘酸钠或口服LT调节剂。

2．中度持续 每天定量吸人糖皮质激素(500～1 000ug／d)。除按需吸人2受体激动剂，效果不佳时加用吸人型长效p 2受体激动剂，口服2受体激动剂控释片、口服小剂量控释茶碱或LT拮抗剂等，亦可加用吸人抗胆碱药。

3．重度持续 每日吸人糖皮质激素量>1 000ug／d。应规律吸人2受体激动剂或口服2受体激动剂、茶碱控释片，或2受体激动剂联用抗胆碱药，或加用LT拮抗剂口服，若仍有症状，需规律口服泼尼松或泼尼松龙，长期服用者，尽可能将剂量维持于≤10mg／d。

以上方案为基本原则，但必须个体化，联合应用，以最小的剂量、最简单的联合、最少的不良反应达到最佳控制症状为原则。每3～6个月对病情进行一次评估，然后再根据病情进行调整治疗方案，或升级或降级治疗

脱敏疗法,采用特异性变应原(如螨、花粉、猫毛等)作定期反复皮下注射，剂量由低至高，以产生免疫耐受性，使患者脱(减)敏。 五、免疫疗法 脱敏疗法,采用特异性变应原(如螨、花粉、猫毛等)作定期反复皮下注射，剂量由低至高，以产生免疫耐受性，使患者脱(减)敏。 非特异性免疫疗法，如注射卡介苗、转移因子、疫苗等生物制品抑制变应原反应的过程。有一定辅助的疗效

[哮喘的教育与管理] 哮喘患者的教育与管理是提高疗效、减少复发、提高患者生活质量的重要措施。

合理的哮喘治疗 正常的健康生活 Barnes, 1999