Molecular Mechanism of Disease 疾病的分子机制 Molecular Mechanism of Disease

Duchenne肌营养不良症（假性肌肥大型） 白化病患者 Duchenne肌营养不良症（假性肌肥大型） 单基因病 唇裂与腭裂 21三体综合症患儿 （先天愚型） 多基因病 染色体病

（Basic concept and classification） 一、基本概念与分类 （Basic concept and classification） 疾病的分子机制 （一）基因突变（Gene mutation） 基因组DNA分子在结构上发生核酸序列或数目的改变。 ▲突变频率明显高于平均数 突变热点（Hot spots of mutation） ▲突变频率明显低于平均数 保守区

1 单基因病 2 多基因病 3 获得性基因病 （二）基因病分类 （Classification of genic disease） 疾病的分子机制 1 单基因病 2 多基因病 3 获得性基因病

1．单基因病（Single gene disorder） 由单个基因缺陷引发的疾病。 【 Genetic phenotype】 显性遗传（多数）、隐性遗传、X性连锁遗传（血友病）。 疾病的分子机制 2．多基因病（Multifactor gene disorder） 由多基因的结构或表达调控的改变引发的疾病。 【Clinic disease】 高血压、糖尿病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤。 3．获得性基因病 由病原微生物感染引起的，不会遗传。

(Causes of gene mutation) 疾病的分子机制 二、基因突变的原因 (Causes of gene mutation) 基因突变原因分类 自发突变 诱发突变 1. 自发性损伤 指DNA复制时自发错配。 2. 突变剂 指能引起基因错配、缺失、损伤的各种化学、物理、 生物的因素。

基因突变类型 三、基因突变的类型（Types of gene mutation） 碱基置换突变 移码突变和整码突变 染色体错误配和不等交换 疾病的分子机制 基因突变类型 碱基置换突变 移码突变和整码突变 染色体错误配和不等交换 1. 碱基置换突变 ■概念 一个碱基被另一碱基取代而造成的突变。

Ⅴ ▲转换(Transition)：嘌呤与嘌呤或嘧啶与嘧啶之间的置换。 DNA ┄ GCA ┄ ┄ GCG ┄ ┄ GCC ┄ ▲颠换(Transversion)：嘌呤与嘧啶之间的置换。 疾病的分子机制 Ⅴ ■同义突变（Same-sense or synonymous mutation） 单个碱基置换后，改变前后密码子所编码的氨基酸一样。 DNA ┄ GCA ┄ ┄ GCG ┄ ┄ GCC ┄ 转录 转录 mRNA ┄CGU ┄ ┄ CGC ┄ ┄ CGG ┄ 翻译 翻译 翻译 多肽链 ┄精氨酸┄ ┄精氨酸┄ ┄精氨酸┄ Transversion A←G Transition G→C 【For example】

DNA分子中的核苷酸置换导致合成的多肽链中一个氨基酸 被另一氨基酸所取代。 ■错义突变（Missense mutation） DNA分子中的核苷酸置换导致合成的多肽链中一个氨基酸 被另一氨基酸所取代。 疾病的分子机制 【For example】 DNA ┄ ACG ┄ ┄ ATG ┄ ┄ AAG ┄ 转录 转录 转录 mRNA ┄UGC ┄ ┄ UAC ┄ ┄ UUC ┄ 翻译 翻译 翻译 多肽链 ┄半胱氨酸┄ ┄酪氨酸┄ ┄苯丙氨酸┄ Transition C←T Transversion T → A 如错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性，不出现明显的表型改变 （效应），称为中性突变（Neutral mutation）。

单个碱基置换导致终止密码子（UAG、UAA、UGA） 提前出现。 产生的蛋白质（或酶）常常失去活性或丧失正常功能。 ■无义突变（Non-sense mutation） 单个碱基置换导致终止密码子（UAG、UAA、UGA） 提前出现。 产生的蛋白质（或酶）常常失去活性或丧失正常功能。 疾病的分子机制 ■终止密码突变（Termination codon mutation） 终止密码发生突变成为编码氨基酸的密码子时，多肽链 合成不能被及时终止，形成异常延长的肽链。

在基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其 中一次抑制了另一次突变的遗传效应。 疾病的分子机制 ■抑制基因突变（Suppressor gene mutation） 在基因内部不同位置上的不同碱基发生了两次突变，其 中一次抑制了另一次突变的遗传效应。 【For example】 单纯 6 谷→缬，产生HbS病，造成死亡。 第6位谷→缬， 第73位天冬氨酸→天冬酰胺； Hb Harlem临床症状较轻，其原因是73突变抑制了6 突变的有害效应。 Hb Harlem是β链

■移码突变（Frame-shift mutation） DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个（但不包括三个或 2. 移码突变和整码突变（Frame-shift & codon mutation） ■移码突变（Frame-shift mutation） DNA链上插入或丢失1个、2个甚至多个（但不包括三个或 其倍数）碱基，导致在插入或丢失碱基部位以后的编码都发生 了相应改变。 疾病的分子机制 ■整码突变（Codon mutation） 如插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变。 3.染色体错误配和不等交换（ Mispaired synapsis and unequal crossing-over）

（Characteristics of gene mutation） 四、基因突变一般特征 （Characteristics of gene mutation） 1. 多向性 同一位点（Locus）上的同一祖先基因可独立发生多 次突变，形成等位基因（Multiple gene）。 疾病的分子机制 A A1 A2 A3 A4 【复等位基因】 一个群体中同一基因的全部序列上存在3个或3个以上 的等位基因，表明这个基因存在复等位基因。

【正突变】（Positive mutation） 一个显性基因A可以突变为隐性基因a。 2. 可逆性（Reversibility） 【正突变】（Positive mutation） 一个显性基因A可以突变为隐性基因a。 【回复突变】（Recessional mutation） 同样隐性基因a也可突变为显性基因A，恢复原来状态。 疾病的分子机制 3. 有害性（Malfeasance） 生殖细胞突变 遗传性疾病 生长发育缺陷 体细胞突变 细胞死亡、癌变 基因突变

【Aftermath of the body cell mutation】 ■突变细胞死亡、清除。 ■突变细胞增殖分化异常导致肿瘤细胞发生。 ■中性突变，就是基因突变后对细胞无害。 疾病的分子机制 4. 稀有性（Singularity） 人类的基因在群体中的自然突变率为： 10-6～10-4/生殖细胞/位点/代 例如，FⅧ（AHG）基因突变率为2.0×10-5，100万个 生殖细胞中有20个细胞的AHG基因发生突变。

基因突变总是以一定的频率在某一基因位点上反复发生。 【For example】 ▲白化病基因可以在不同的个体重复出现。 5. 重复性（Repetition） 基因突变总是以一定的频率在某一基因位点上反复发生。 【For example】 ▲白化病基因可以在不同的个体重复出现。 ▲表现为种族性，如镰形红细胞贫血病只在黑人中出现。 疾病的分子机制 6. 随机性（Random city） 对不同的基因而言突变的发生的几率相同的，但对个体来 讲突变发生是随机的。

（Pathogenesis of single gene disorder） 疾病的分子机制 五、单基因病的发病机制 （Pathogenesis of single gene disorder） 代谢酶类缺陷疾病 Hb结构异常和数量缺陷疾病 其他蛋白因子缺陷 Single gene disorder

（一）代谢酶类缺陷 1．苯丙酮尿症（Phenylketonuria） 【Clinic symptom】 【Mechanism】 疾病的分子机制 【Clinic symptom】 ▲患儿智力低下，皮肤、毛发色浅， ▲尿中含有大量的苯丙酮酸和鼠嗅味。 Chromoseme12 p q 12q22 - q24.2 【Mechanism】 苯丙氨酸羟化酶类缺陷有关。 酶缺陷主要原因是基因的错义突变、缺失以及剪接突变造成的。 PKU型（99%） 苯丙氨酸羟化酶缺陷 BH4型（1%） 鸟苷三磷酸环化水合酶（GTP－CH）等 苯丙酮尿症

杂合子患者，正常情况下体症并不明显，但在某些诱导因子（氧化 2．葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷 【Clinic symptom】 杂合子患者，正常情况下体症并不明显，但在某些诱导因子（氧化 剂类药物或感染）作用时，溶血出现加剧。 ▲溶血性贫血（Hemolytic anemia） 。 ▲持续性新生儿黄疸（Neonatal jaundice）；属于X性连锁遗传病。 疾病的分子机制 Chromoseme X Xq28 q p G6PD位于Xq28，基因占有18.5kb的区域，编码的成熟 mRNA 长度 2269 bp，翻译出的肽链约59Kd。 【Mechanism】 基因的点突变 G6PD缺陷 溶血

■突变发生于羧基端（362-446）可引起G6PD酶活性部分丧失。 突变发生于氨基端，对G6PD酶的活性影响较小。 疾病的分子机制 ■G6PD催化葡萄糖-6-磷酸分子的脱氢反应，使氧化型NADP+ 还原为NADPH2。 6-磷酸葡萄糖 5-磷酸核酮糖 G6PD 2NADP+ 2NADPH G6PD缺陷 RBC 氧化物的清除能力丧失 细胞膜氧化损伤 溶血 《病人对氧化性药物敏感（阿司匹林、氯喹、奎宁、磺胺嘧啶、 氯霉素等）》 在 RBC 内，这个过程是唯一的NAPDH产生途径。

（二）血红蛋白病（Hemoglobinopathy） 疾病的分子机制 1．Gene and molecule of Hb ■Hb molecule ★Hb病大多 数是由于珠蛋白 分子结构或合成 量异常所引起的 疾病。其根本原 因是Hb基因的单 核苷酸突变。 φα α链基因　5′ β链基因　5′ 16p13 11p15 3′ ε Gγ Aγ δ β φβ ζ α1 α2 φζ ■Hb gene

2．Hb病结构变异的分子机制 Hb基因的任何变异都可能导致蛋白结构和功能改变。 Hb病结构变异产生的机制 类 型 机 制 表 型 疾病的分子机制 2．Hb病结构变异的分子机制 Hb基因的任何变异都可能导致蛋白结构和功能改变。 Hb病结构变异产生的机制 类 型 机 制 表 型 错义突变 β链基因第6位密码子CTT→CAT，结果谷→缬 HbS 无义突变 β链基因第145位密码子UAU→UAA（终止码） 使β链在C端少了2个氨基酸 Hb Mckees Rocks 终止码突变 α链基因UAA→GAA（谷）使C端多31个aa Hb seal Rocks 启动子突变 β链基因有-28位AG使TATA框突变 β链生成障碍性贫血 移码突变 α链基因第138位密码子UCC的第3个碱基C 缺失导致后面碱基重新编码，肽链延长到147位 Hb Wayne 融合突变 α和β发生错误联合和不等交换使α链的N端部 分与β链的C端部分融合在一起，形成αβ链。 Hb Lepone

Hb 3．异常血红蛋白类型（Abnormal hemoglobin） 在血红素结合区域或构象维持的关键氨基酸残基， 以及亚 在血红素结合区域或构象维持的关键氨基酸残基， 以及亚 单位结合位点发生氨基酸替代的基因突变，导致Hb对氧的亲和 力改变。 疾病的分子机制 ■不稳定Hb引起的贫血（Anemia induced by instability of Hb） 珠蛋白的血红素口袋 RBC过早的被网 状内皮系统清除 Anemia 无血红素的珠蛋白在RBC内沉积 轻者 重者 直接引起溶血 Hb 血红素

先天性家族性紫绀 【Mechanism】 【Clinic disease】 由于血红素口袋周围的氨基酸残基被替代，产生多出一个配位键， ■高铁血红蛋白血症（Methemoglobinemia, HbM） 【Clinic disease】 先天性家族性紫绀 【Mechanism】 由于血红素口袋周围的氨基酸残基被替代，产生多出一个配位键， 使血红素中Fe2过快变成Fe3+，处于脱氧状态而不能结合氧。 疾病的分子机制 ▲6种珠蛋白突变 His→Tyr 酪氨酸侧链羟基 + Fe2+ 稳定的配位键 失去携氧功能 Fe3+高铁Hb ▲1种珠蛋白突变 β链Val→Glu 谷氨酸的游离羧基+ Fe2+结合 Fe3+高铁Hb

（Abnormal hemoglobin syndrome with erythrocytosis） ■伴有红细胞增多的异常血红蛋白病 （Abnormal hemoglobin syndrome with erythrocytosis） Hb对氧亲合力↑ 氧离曲线左移 Hb释放氧↓ 组织缺氧 代偿性RBC增多症 RBC生成↑ 疾病的分子机制 【常见基因突变类型】 ▲位于α1β2（或α2β1）亚基接触面的氨基残基发生了取代； ▲β珠蛋白肽链羧基端和2，3-DPG结合位点发生了氨基酸取代； ▲血红素口袋四周的氨基酸被取代。 Hb构象变化和对氧亲合力↑ 氧离曲线左移 Hypoxia

珠蛋白第6位Glu → Val ，产生HbS。 相对缺氧 ■镰状红细胞贫血（Sickle cell anemia） 珠蛋白第6位Glu → Val ，产生HbS。 相对缺氧 ▲纯合子HbS HbS形成束状结构 合并为纤维束 RBC膜变形成为镰状 腹痛和肌肉、骨骼疼痛、组织坏死 脾脏 血液的粘滞度↑、低氧程度↑ 镰状RBC破坏 ▲杂合子HbS RBC内HbS<40%、RBC寿命正常，但严重低氧时 RBC会发生镰状化。 疾病的分子机制 3．Hb表达减少或缺失-地中海贫血（Mediteranean Anemia） 由于珠蛋白基因合成产物的减少，称为α+和β+地中海贫血；或珠 蛋白产物的完全缺失，称为α0和β0地中海贫血。

β地中海贫血发生的分子机制 疾病的分子机制 类 型 机 制 表 型 易患群体 缺失 类 型 机 制 表 型 易患群体 缺失 融合蛋白 Hb Lepore:7K缺失→融合蛋白 β0,βLepore 意大利 珠蛋白基因缺失 619bp缺失 β0 印度 RNA合成缺失 RNA剪接缺失 内含子1剪接受位异常AG→GG β0 非洲 启动子突变 ATA框突变：ATAA→GTAA β+ 日本 RNA加帽位点异常 RNA加帽位点突变：A→C β+ 亚洲 多A信号缺陷 AATAAA→AACAAA β+ 非洲 无功能RNA 无义突变 密码子39：CAG→UAG β0 地中海 密码子16的单bp缺失：UGG GGC AAG 移码突变 GUG AAG→UGG GCA AGG UGA（终止）β0 印度 改变剪接的编码区突变 中性突变 密码子24：GGU→GGA β+ 非洲 错义突变 密码子26：GAG→AAG β+ 东南亚

苯丙氨酸代谢图解 蛋白质 苯丙氨酸 苯丙酮酸 苯丙氨酸羟化酶 缺乏（苯丙酮尿症） 肾 酪氨酸 苯丙酮尿 CNS发育障碍 3、4-二羟苯丙氨酸 疾病的分子机制 蛋白质 苯丙氨酸 苯丙酮酸 苯丙氨酸羟化酶 缺乏（苯丙酮尿症） 肾 酪氨酸 苯丙酮尿 CNS发育障碍 3、4-二羟苯丙氨酸 酪氨酸酶缺乏（白化病） 黑色素