第四十五章 抗恶性肿瘤药物

第一节 抗恶性肿瘤药概述 一、抗恶性肿瘤药的分类 （一）根据药物化学结构和来源分类 烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 激素 第一节 抗恶性肿瘤药概述 一、抗恶性肿瘤药的分类 （一）根据药物化学结构和来源分类 烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药 激素 其他类

（二）根据抗肿瘤作用的生化机制 干扰核酸生物合成的药物 直接影响DNA结构与功能的药物 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 干扰蛋白质合成与功能的药物 影响激素平衡的药物 其他

（三）根据药物作用的周期 细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物

影响细胞周期药物的特点 细胞周期 非特异性药物 细胞周期 特异性药物 增殖周期 各时相 某时相 作用 较强 较弱 时间 迅速 缓慢 直线 剂量反应曲线 渐进线

二、肿瘤的耐药性 天然耐药性 获得性耐药性 多药耐药性 指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。 天然耐药性 获得性耐药性 多药耐药性

耐药性的生化机制 肿瘤细胞内活性药物减少 药物作用的受体或靶酶的改变 利用其他的代谢途径 肿瘤细胞的DNA修复增加

第二节 常用抗恶性肿瘤药物 一、抗代谢药 干扰核酸生物合成药物 细胞周期特异性药物

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX) 二氢叶酸还原酶抑制剂 机制：竞争性抑制二氢叶酸还原酶，dTMP 合成受阻，DNA合成障碍。 应用：儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 不良反应：骨髓抑制 甲酰四氢叶酸钙

氟尿嘧啶(fluorouracil, 5-FU) 胸苷酸合成酶抑制剂 机制：阻止dUMP甲基化转变为dTMP 应用：消化系统癌和乳腺癌 不良反应：骨髓和消化道毒性

巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP） 嘌呤核苷酸互变抑制剂 机制：阻止肌苷酸转变为腺核苷酸及鸟核苷酸 应用：急性淋巴细胞白血病 不良反应：骨髓抑制和消化道黏膜损害

羟基脲（hydroxycarbamide, HU） 核苷酸还原酶抑制剂 机制：阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸 应用：慢性粒细胞白血病 不良反应：骨髓抑制

阿糖胞苷（cytarabine, Ara-C） DNA多聚酶抑制剂 机制：抑制DNA多聚酶的活性 应用：急性粒细胞性、单核细胞白血病 不良反应：骨髓抑制和胃肠道反应

抗代谢药 二氢叶酸还原酶 （1）甲氨蝶呤 （2）氟尿嘧啶 胸苷酸合成酶 （3）巯嘌呤 （4）羟基脲 嘌呤核苷酸互变 （5）阿糖胞苷 核苷酸还原酶 DNA多聚酶

二、烷化剂 影响DNA结构与功能的药物 细胞周期非特异性药物 氮芥 环磷酰胺 塞替派 白消安

机制 烷基+DNA-烷化作用 DNA链脱嘌呤 碱基错误配对 DNA链断裂

环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） 抗瘤谱广 主治 恶性淋巴瘤——显著 次治 急性淋巴细胞白血病、肺癌、乳腺癌、 肝癌、卵巢癌和神经母细胞瘤 3. 特有的毒性反应：出血性膀胱炎 巯乙磺酸钠 乙酰半胱氨酸

三、抗生素类 放线菌素D 柔红霉素 多柔比星 博莱霉素 丝裂霉素

博莱霉素（bleomycin, BLM） 破坏DNA结构和功能的药物 细胞周期非特异性药物 主治：鳞状上皮癌 次治：淋巴瘤的联合治疗 毒性反应: 肺毒性 无骨髓抑制

多柔比星（doxorubicin, ADM） 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 细胞周期非特异性药物 应 用：多种肿瘤 不良反应：骨髓抑制 特有的毒性反应：心脏毒性

四、植物类 长春碱类 喜树碱类 紫杉醇类 三尖杉生物碱类

喜树碱（camptothecin,CPT） 破坏DNA结构和功能的药物 细胞周期特异性药物 机制: 抑制DNA拓扑异构酶I 应用： 胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急慢 性粒细胞性白血病、大肠癌及肝癌 不良反应：骨髓抑制，胃肠道反应，血尿

紫杉醇类 干扰蛋白质合成及功能的药物 细胞周期特异性药物 机制：促进微管聚合，抑制微管解聚 主治：卵巢癌和乳腺癌 特有毒性反应：变态反应

三尖杉生物碱类 干扰蛋白质合成及功能的药物 细胞周期非特异性药物 机制: 抑制蛋白质合成起始阶段 应用：急慢性粒细胞白血病、急性单核细胞白 血病及恶性淋巴瘤 不良反应：骨髓抑制、消化道反应、脱发

四、铂类 顺铂 卡铂 奥沙利铂

顺铂（cisplatin, 顺氯胺铂,DDP） 破坏DNA结构和功能的药物 细胞周期非特异性药物 主治：非精原细胞性睾丸瘤 次治：头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、 前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌 不良反应：骨髓抑制，消化道反应及肾毒性

五、其他类 门冬酰胺酶 三氧化二砷

L-门冬酰胺酶 影响氨基酸供应的药物 L-ASP 门冬酰胺 降解 提供肿瘤细胞生长必需的氨基酸 应用：治疗急性单核细胞白血病 不良反应：过敏反应，肝脏毒性，无骨髓抑制

第三节 抗恶性肿瘤药的联合应用和毒性反应 一、联合应用抗恶性肿瘤药的原则 细胞增殖动力学 药物作用机制 药物毒性 药物的抗瘤谱

（一）细胞增殖动力学 1．招募(recruitment)作用 增长缓慢:细胞周期非特异性药物-细胞周期特异 性药物 增长快:细胞周期特异性药物-细胞周期非特异性 药物 2．同步化(synchronization)作用 细胞周期特异性药物-作用于后一时相的药物

（二）药物作用机制 （三）药物毒性 1.减少毒性的重叠 2.降低药物的毒性 多柔比星+环磷酰胺——乳腺癌 长春新碱+顺铂+博来霉素——睾丸癌 阿糖胞苷+巯嘌呤——白血病 （三）药物毒性 1.减少毒性的重叠 2.降低药物的毒性

（四）药物的抗瘤谱 胃肠道癌:氟尿嘧啶、环磷酰胺、羟基脲 鳞癌:博来霉素、甲氨蝶呤 肉瘤:环磷酰胺、顺铂、多柔比星 骨肉瘤:多柔比星 脑的原发或转移瘤：亚硝脲类、羟基脲

二、抗恶性肿瘤药的毒性反应 （一）近期毒性 1．共有的毒性反应 (1)骨髓抑制 (2)消化道反应 (3)脱发

2．特有的毒性反应 (1)心脏毒性：多柔比星 (2)呼吸系统毒性：博莱霉素 (3)肝脏毒性 ：L-门冬酰胺酶 (4)肾和膀胱毒性 ：环磷酰胺 (5)神经毒性 ：长春新碱 (6)过敏反应 ：L-门冬酰胺酶、博莱霉素、紫杉醇

（二）远期毒性 1．第二原发恶性肿瘤 2．不育和致畸

大纲要求 1．抗恶性肿瘤药的作用机制及分类 2．干扰核酸生物合成的药物氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷的临床应用及不良反应 3．直接破坏DNA并阻止其复制的药物环磷酰胺、白消安、丝裂霉素、博莱霉素、顺铂等的临床应用 4．干扰RNA转录的药物放线菌素D、多柔比星的临床应用及不良反应 5．影响蛋白质合成和功能的药物 （1）长春碱、长春新碱、紫杉醇的临床应用及不良反应 （2）门冬酰胺酶、三尖杉生物碱作用特点 6．激素类药物氨鲁米特、他莫昔芬、氟他胺的临床应用

A型题 1．阻碍细胞有丝分裂的抗癌药是 A．阿霉素 B．氟尿嘧啶 C．长春新碱 D．甲氨蝶呤 E．以上都不是 2．烷化剂中易发生出血性膀胱炎的抗癌药是 A．氮芥 B．环磷酰胺 C．马利兰 D．长春新碱 E．卡氮芥 答案 答案

3．有细胞周期特异性的抗肿瘤药物是 A．5-氟尿嘧啶 B．环磷酰胺 C．阿霉素 D．氮芥 E．塞替派 4．抑制二氢叶酸还原酶的抗肿瘤药是 A．顺铂 B．阿霉素 C．环磷酰胺 D．5-氟尿嘧啶 E．甲氨蝶呤 答案 答案

5．烷化剂中易诱发出血性膀胱炎的药物是 A．甲酰溶肉瘤素 B．卡氮芥 C．环磷酰胺 D．苯丁酸氮芥 E．氮芥 6．治疗绒毛膜上皮细胞癌和恶性葡萄胎疗效最差的是 A．6-巯基嘌呤 B．喜树碱 C．甲氨蝶呤 D．放线菌素D E．博莱霉素 答案 答案

7．对儿童急性淋巴细胞性白血病疗效好、见效快的是 A．长春新碱 B．阿糖胞苷 C．巯嘌呤 D．丝裂霉素 E．环磷酰胺 8．不抑制骨髓造血功能的抗肿瘤药物是 A．烷化剂 B．抗代谢类 C．抗生素类 D．植物碱类 E．激素类 答案 答案

9．应用环磷酰胺疗效显著的是 A．多发性骨髓瘤 B．急性淋巴细胞性白血病 C．卵巢癌 D．乳腺癌 E．恶性淋巴瘤 10．长春新碱使肿瘤细胞较多的处于增殖周期的 A．S期 B．G0期 C．G1期 D．G2期 E．M期 答案 答案

11．以下属于M期特异性抗肿瘤药物是 A．长春新碱 B．环磷酰胺 C．鬼臼毒素 D．左旋门冬酰胺酶 E．甲氨蝶呤 12．以下属于S期特异性的抗肿瘤药物是 A．喜树碱 B．博莱霉素 C．甲氨蝶呤 D．左旋门冬酰胺酶 E．鬼臼毒素 答案 答案

14．预防环磷酰胺引起出血性膀胱炎的是 A．维生素B12 B．叶酸 C．碳酸氢纳 D．甲酰四氢叶酸钙 E．巯乙磺酸钠 答案 答案 13．作为基本用药5-氟尿嘧啶治疗 A．绒毛膜上皮癌 B．急性淋巴细胞白血病 C．慢性粒细胞性白血病 D．消化道肿瘤 E．恶性黑色素瘤 14．预防环磷酰胺引起出血性膀胱炎的是 A．维生素B12 B．叶酸 C．碳酸氢纳 D．甲酰四氢叶酸钙 E．巯乙磺酸钠 答案 答案

15．顺铂首选用于治疗 A．慢性淋巴细胞性白血病 B．非精原细胞性睾丸瘤 C．多发性骨髓瘤 D．恶性淋巴瘤 E．绒毛膜上皮细胞癌 答案

B型题（配伍选择题） A．博莱霉素 B．马利兰 C．放线菌素D D．环磷酰胺 E．雌激素 16．慢性粒细胞白血病 17．急性淋巴细胞白血病 18．绒毛膜上皮癌 19．前列腺癌 20．鳞状上皮癌 答案 答案

A．己烯雌酚 B．丙酸睾丸酮 C．甲氨蝶呤 D．白消安 E．放射性碘131I 答案 答案 21．治疗激素依赖性播散性乳腺癌的药物是 22．治疗播散性前列腺癌的药物是 23．治疗绒毛膜上皮细胞癌的药物是 24．治疗高度分化性甲状腺癌的药物是 25．治疗慢性粒细胞白血病的药物是 答案 答案

X型题（多项选择题） 26．下列周期特异性抗肿瘤药物是 A．甲氨蝶呤 B．顺铂 C．羟基喜树碱 D．长春新碱 E．氟尿嘧啶 27．阿霉素的特点是 A．骨髓抑制 B．肾毒性 C．心脏毒性 D．抑制DNA及RNA的合成 E．属于细胞周期特异性药物 答案 答案

29．下列主要作用于M期的药物是 A．秋水仙碱 B．丝裂霉素 C．5-氟尿嘧啶 D．阿霉素 E．长春新碱 答案 答案 28．长春新碱的特点是 A．作用于肿瘤细胞增殖的G1期 B．作用于M期 C．作用于S期 D．属于细胞周期非特异性药物 E．对儿童急性淋巴细胞白血病疗效较好 29．下列主要作用于M期的药物是 A．秋水仙碱 B．丝裂霉素 C．5-氟尿嘧啶 D．阿霉素 E．长春新碱 答案 答案

30．阻止微管解聚的抗癌药物有 A．紫杉醇 B．紫杉特尔 C．喜树碱 D．长春碱 E．L-门冬酰胺酶 31．抑制微管聚合的抗癌药物是 A．鬼臼毒素 B．阿糖胞苷 C．长春新碱 D．紫杉醇 E．巯嘌呤 答案 答案

32．通过嵌入DNA中干扰转录过程阻止RNA合成的抗肿瘤药物是 A．放线菌素D B．多柔米星 C．羟基脲 D．柔红霉素 E．紫杉醇 33．直接影响DNA结构与功能的抗肿瘤药物是 A．博莱霉素 B．阿糖胞苷 C．丝裂霉素 D．紫杉醇 E．顺铂 答案 答案

34．抗恶性肿瘤药物共有的毒性有 A．消化道黏膜损害 B．肝、肾功能损害 C．脱发 D．骨髓抑制 E．抑制免疫功能 35．下列属于周期非特异性抗肿瘤药物是 A．环磷酰胺 B．5-氟尿嘧啶 C．泼尼松 D．柔红霉素 E．丝裂霉素 答案 答案

简答题 1．简述抗肿瘤药的分类方法。 2．简述抗肿瘤药的生化机制。 3．简述抗肿瘤药的主要不良反应。 4. 简述环磷酰胺的临床应用 4. 简述环磷酰胺的临床应用 5. 简述氟尿嘧啶的临床应用

选择题答案： 1C 2B 3A 4E 5C 6E 7A 8E 9E 10E 11A 12C 13D 14E 15B 16B 17D 18C 26ADE 27ACD 28CE 29AE 30AB 31AC 32ABD 33ACE 34ABCDE 35ACDE

简答题参考答案 （1）根据抗肿瘤药的结构和来源分类 （2）根据抗肿瘤药的生化机制分类 （3）根据抗肿瘤药的抗瘤机制分类

根据抗肿瘤药的生化机制可将其分为以下几类 1.干扰核酸合成药物 2.直接影响DNA结构和功能的药物 3.干扰转录、阻止RNA合成药 4.干扰蛋白质合成与功能的药物 5.影响激素平衡药物

（1）近期毒性：骨髓抑制、消化道反应、脱发以及不同药物有其各自的其他系统毒性反应。 （2）远期毒性：第二原发肿瘤、不育和畸形。

（1）环磷酰胺主要用于治疗恶性淋巴瘤（显效）、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤； （2）对其他多种肿瘤如：肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓癌、睾丸肿瘤等有一定疗效； （3）作为免疫抑制剂用于自身免疫性疾病及器官移植排斥反应等。

（1）对消化系统癌（食管癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌疗效好； （2）对女性生殖系统癌（宫颈癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌）、头颈部肿瘤及膀胱癌也有效。

编者：乔萍（吉林大学白求恩医学院） 陈红专（上海交大医学院）

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