适应性免疫应答— T细胞介导的细胞免疫应答 第十四章 适应性免疫应答— T细胞介导的细胞免疫应答

本章教学大纲 【目的要求】 1．掌握 适应性免疫应答的概念和组成；细胞免疫应答的概念； T细胞的抗原识别方式，T细胞活化两个信号的刺激；T细胞介导的特异性免疫应答效应。 2．熟悉 TD抗原处理和加工；抗原提呈的MHC限制性。 3．了解 T细胞活化信号的转导及基因表达。

【教学内容】 1. 适应性免疫应答的概念和组成；细胞免疫应答的概念。 2. TD抗原的加工，抗原提呈和T细胞识别抗原的MHC限制性。 3. T细胞活化两个信号的刺激和黏附分子的作用；T细胞活化信号的转导及基因表达。 4. CD8CTL介导的特异性免疫应答效应（主要清除严格胞内寄生的病原微生物和肿瘤细胞）。 5. CD4Th1细胞介导的特异性免疫效应（主要通过Mφ清除胞内寄生菌）。

免疫应答概述 一、概念 抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。

体液免疫：B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应。 细胞免疫：特异性T细胞活化发挥免疫效应。 2.根据效应结果分为 二、免疫应答类型 1.根据效应机理分为 体液免疫：B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应。 细胞免疫：特异性T细胞活化发挥免疫效应。 2.根据效应结果分为 生理性免疫应答：清除有害物。 病理性免疫应答：引起组织损伤或功能障碍。 3.根据来源分为 天然性免疫 适应性免疫

特异性免疫应答 一、基本特征 *特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发 生的免疫应答。 *记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保 留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应 答。 *识别“自己”和“非己”：个体发育过程中产生。

二、特异性免疫应答阶段 抗原识别 免疫细胞活化 免疫效应 三、发生部位 —— 外周免疫器官 皮肤  淋巴循环  淋巴结 抗原  静脉  脾 口服或吸入  粘膜局部  粘膜下淋巴 细胞

一、概念 二、活化阶段 细胞免疫应答概述 细胞免疫应答是从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。 抗原识别阶段 免疫效应阶段

识别方式：初始 T细胞TCR与APC表面提呈的 MHC-肽复合物结合。 识别特点： T细胞识别抗原具有MHC限制性。 CD4+T细胞识别APC递呈的MHC II-肽 复合物。 CD8+T细胞识别APC递呈的MHC I -肽

一、T细胞对APC -MHC-I分子提呈抗原的识别 存在于胞浆中的内源性抗原（如病毒和细菌感染细胞后，在细胞合成蛋白类物质，及肿瘤细胞抗原等）首先被宿主APC内蛋白酶类降解成小肽片段,再与MHC-I类分子形成复合物, 提呈给CD8+T细胞。

二、T细胞对APC-MHC-II分子提呈抗原的识别 通过吞噬和吞饮作用摄取内化到细胞囊泡系统（vesicular system）的外源性抗原（如细菌代谢产物及其它可溶性蛋白质抗原等），在细胞内被溶酶体酶降解成含10～30个氨基酸残基的小肽片段，与内质网上的MHC-II类分子结合形成复合物，提呈给CD4+ T细胞。

第二节 T细胞的活化 一、T细胞活化的信号刺激 是一个包括接受信号刺激、信号转导、细胞内酶的活化，基因转录表达等在内的连续的复杂过程。 信 号 第一信号 第二信号 T细胞 TCR和 CD4/CD8 CD28 APC MHC-肽 复合物 B7 (B7.1、B7.2)

2.T细胞活化中粘附分子的辅助作用 T细胞 APC （1） LFA-1 ICAM-1,ICAM-2 CD2 LFA-3 ICAM-3 DC-SIGN(DC) 4-1BB(CD137) 4-1BBL （2） CD40L(活化) CD40(活化) 辅助作用 （1）维持抗原特异T细胞与APC的结合时间，有益于T 细胞活化、增殖、分化成效应T细胞。 （2）传送活化信号给T细胞，进一步刺激T细胞克隆增 殖。活化的APC表达B7分子增加。

T细胞活化中粘附分子的辅助作用

3.T细胞活化中IL-2的作用 IL-2是T细胞的生长因子，对T细胞的活化是必需的。 1）作用 促进T细胞增殖，分化。 2）机制 T细胞（启动后进入G1期） 分泌IL-2，表 达IL-2R  自分泌作用  细胞增殖周期 继续进行，促进T细胞分化。 3）特点 CD8+T细胞的活化较CD4+T细胞需要更强的协 同刺激信号，IL-2 对此起重要作用。

T细胞增殖、分化 静止T细胞 活化T细胞 T细胞活化中IL-2的作用

T细胞的活化过程

第三节 T细胞介导的特异性免疫效应 介导特异性免疫效应的T细胞 Th1细胞 CTL细胞

一、CD4+Th1细胞介导的特异性免疫效应 主要免疫效应功能 活化巨噬细胞更有效地破坏细胞内寄生微生物，介导迟发型超敏反应。 通过诱导活化B细胞产生调理性抗体，通过调理作用杀伤靶细胞，如肿瘤细胞等。

（一）诱导巨噬细胞活化—介导迟发型超敏反应 1.巨噬细胞活化的两个信号 1）CD4+Th1细胞分泌的巨噬细胞活化因子 IFN-γ对巨噬细胞的作用。 2）CD4+Th1细胞表面的CD40L与巨噬细胞表面 的CD40分子结合。

2.Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位 1）分泌IL-3和GM-CSF：刺激骨髓内新单核 细胞的产生。 2）分泌TNF-和TNF-：扩张血管和改变血 管内皮细胞粘附分子(如ICAM-1)的表达, 分泌MCP-1  吸引聚集巨噬细胞。

Mφ Th细胞 CD40 CD40L 活化 ① CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌 IFN  R Th细胞 Mφ IFN  CD40L CD40 活化 ① CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌 协同IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。 ② B7分子和MHC II分子的表达增加。

（二）辅助CTL活化增殖 CD8+T细胞的活化和增殖需要CD4+T细胞分泌的IL-2的刺激，没有IL-2的作用，CD8+CTL的克隆扩增是不可能的，IL-2并可提高CD8+CTL的杀伤活性。此外，前体CD8+CTL的分化尚需要Th2细胞分泌的IL-6，才能分化为效应CD8+CTL。这就是Th细胞的辅助作用。

（三）辅助B细胞产生调理抗体 CD4+Th1细胞通过分泌IFN-γ和IL-2，可辅助B细胞产生调理抗体，此类抗体一般为IgG1和IgG3亚类。该抗体同带有相应抗原的靶细胞结合成免疫复合物，再通过与表达CR或FcγR的吞噬细胞和NK细胞结合，促进对靶抗原的破坏、清除。

CD4＋Th1细胞  IFN-和IL-2B细胞  调理性抗体(IgG1和IgG3亚类)+ 靶细胞  结合CR或FcR(吞噬细胞和NK细胞)  破坏、清除靶抗原。

杀伤表达同MHC I类分子结合的特异性抗原的靶细胞。 二、CTL介导的特异性免疫效应 杀伤表达同MHC I类分子结合的特异性抗原的靶细胞。 （一）特异性细胞毒效应 靶细胞特点 (1) 病原体在感染细胞内增殖； 1）不被所感染的细胞破坏； 2）不能接触细胞外的抗体。 (2) MHC I类分子表达下降。 靶细胞：胞内寄生的病原体（主要为病毒）的感 染细胞和肿瘤细胞等。

1. CTL对靶细胞的杀伤特点 CD8+CTL特异识别靶细胞表面的MHC-I分子和结和在MHC-I分子抗原沟槽上的特异性抗原肽。如果靶细胞上的MHC-I分子丢失或变异，CD8+CTL细胞则不识别和杀伤靶细胞。

2. CTL对靶细胞的杀伤过程 （1）识别 （2）致死性攻击 ①穿孔素依赖性机制 ——破坏细胞膜。 1）CD8＋CTL特异识别MHC I-肽复合物(靶细胞表面)释放活性溶解颗粒  毒性蛋白质（穿孔素）形成膜孔道  细胞死亡。 2）颗粒酶(颗粒酶B) 进入靶细胞(通过膜孔道) 胱门蛋白酶（caspases, CPP- 32）活化 CAD活化  降解DNA。 注：CAD --- caspase activatable deoxy-ribonuclease ②穿孔素非依赖性机制 － 诱导细胞凋亡 Fas/FasL

CD8＋CTL杀伤靶细胞机制

1. IFN- （二）分泌细胞因子的效应 （1）直接抑制病毒复制； （2）诱导MHC I类分子表达； （3）活化巨噬细胞等。 2. TNF-和TNF- （1）协同IFN- 活化巨噬细胞； （2）与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞。

思考题 1.T细胞识别抗原的方式和活化。 2.CD4+T细胞介导细胞免疫应答的效应机制。 3.CD8+CTL细胞杀死靶细胞机制。