嚴重型氣喘 台灣氣喘諮詢協會理事長 桃園長庚紀念醫院內科系系主任 胸腔內科主任 林鴻銓

氣喘是一種異質性疾病，通常具有支氣管慢性 發炎特性 什麼是氣喘 氣喘是一種異質性疾病，通常具有支氣管慢性 發炎特性 原因 過敏體質 外在環境因素 症狀 陣發性咳嗽，喘嗚，呼吸困難，氣道阻塞現象 夜間凌晨發作（典型氣喘病人症狀） 激烈運動後發作 資料來源：http://epaper.ntuh.gov.tw/health/201012/health_2.html 過敏體質 呼吸道發炎，引起呼吸道上層粘膜腫脹，使得呼吸道變窄，造成呼吸道困難，而開始喘。 外在環境因素 呼吸道因發炎導致超敏感，因此呼吸道對很多刺激物尤其是過敏原皆會起強烈的反應，例如:香菸、花粉、冷空氣等刺激物接觸後，就引起氣喘發作 症狀 陣發性咳嗽，喘嗚，呼吸困難： 患者平時很正常，但發作時，會開始咳嗽、會有「咻咻」的呼吸聲，甚至會呼吸困難 夜間凌晨發作（典型氣喘病人症狀）： 此時人體的腎上腺素是處於最低的時候，也是使氣道擴張能力最差的時後，所以容易造成氣喘。 激烈運動後發作： 因在運動的時候，是用嘴巴在呼吸，並沒有經過鼻腔的調節，而是直接經由嘴巴，這時候的空氣是比較冷的、乾燥的，這對氣道來說也是一種刺激。 資料來源：http://epaper.ntuh.gov.tw/health/201012/health_2.html

血液中的嗜中性白血球、嗜酸性白血球、淋巴球及單核球等趨化且浸潤至呼吸道粘膜下 氣喘發作病理變化 呼吸道平滑肌收縮 大量分泌黏液 造成粘膜水腫 血液中的嗜中性白血球、嗜酸性白血球、淋巴球及單核球等趨化且浸潤至呼吸道粘膜下 最後造成呼吸道狹窄阻塞及敏感度大增 資料來源：http://dr.hosp.ncku.edu.tw/1_6_in.asp?page=15&num=253&dep= 資料來源 http://dr.hosp.ncku.edu.tw/1_6_in.asp?page=15&num=253&dep=

引起氣喘發作原因 過敏原 塵蟎、蟑螂、花粉、黴菌等 刺激性氣體 香菸、空汙氣體(PM10PM2.5等) 氣候轉變 夏秋之際或冬季入春季時 情緒激動或劇烈運動 細懸浮微粒的直徑比人體頭髮直徑 1/28還小，所以非常微細，容易隨 著人體的呼吸而被吸入人體氣管， 甚至可穿透肺泡，並直接進入人體 血管中隨著血液循環全身。 世界衛生組織 (WHO)在2014 年公 布 的評估報告指出， 2012 年約有 7百萬人(佔全球死亡數之 1/8) 死於 空氣汙染暴露，其中PM2.5就是其 中一樣汙染因素 資料來源：GINA Guideline 衛生福利部國民健康署：細懸浮微粒 參考資料

PM2.5健康效應

以巨量分析來看PM2.5影響住院醫療的程度，以呼吸系統疾病略比血管疾病，結果有意義 資料來源：Atkinson RW, et al. Thorax 2014;69:660–665. doi:10.1136/thoraxjnl-2013-204492

PM2.5濃度越高 氣喘發作機率越高 研究發現PM2.5影響致死亡的程度, 以呼吸系統疾病和心血管疾病兩者而言的結果有明顯意義，約每立方米(m )十個微克(ug)濃度上升時氣喘病增加2%到4%的機會 3 資料來源：Atkinson RW, et al. Thorax 2014;69:660–665. doi:10.1136/thoraxjnl-2013-204492

PM2.5易誘發氣喘惡化 歐洲一項研究指出，PM2.5 濃度最高月份為冬季 研究中發現冬季(11月~2 月)氣喘惡化人數較COPD 惡化高出4成 資料來源： Stevanović I, et al. Vojnosanit Pregl 2015; OnLine-First April (00): 26–26.

空汙氣體，與氣喘患者急診、住院有顯著相關 空汙氣體增加氣喘患者急診、住院風險 研究指出，O3、NO2、SO2、PM10 空汙氣體，與氣喘患者急診、住院有顯著相關 3 資料來源： Aerosol and Air Quality Research, 13: 1847–1852, 2013 DOI:10.1371/journal.pone.0138146 September 18, 2015

氣喘流病 氣喘在台灣約有11.9％的盛行率 WHO估計，全球約有3億人口罹患氣喘 全世界每年約有25萬人死於氣喘 資料來源：National Healthcare Quality and Disparities Report 2012 101年國家健康服務品質測量暨系統性落差報告

氣喘流病 2011 年台灣「慢性下呼吸道疾病」為十大死因第7 位，死亡人數為5,984 人，其中氣喘死亡人數為631人 (死因統計年報, 2012)，而2009 年約有80萬人因氣喘就診，住院人數39,127 人 (全民健康保險醫療統計年報, 2011) 2009年台灣氣喘住院率，高於OECD(經濟合作暨發展組織) 資料來源：National Healthcare Quality and Disparities Report 2012 101年國家健康服務品質測量暨系統性落差報告

氣喘患者越老死亡率越高 研究指出，年紀越大的氣喘患者： 住院天數越長 住院花費越多 死亡率越高 死亡率：男性多於女性 資料來源：Pediatrics and Neonatology (2013) 54, 254e260

台灣氣喘控制較泰國、南韓、香港、澳洲還差 A)病患回報自身氣喘控制狀 況，台灣400名病患，超過8 成覺得自己氣喘控制良好 B)根據GINA Guideline分類 來看，台灣400名氣喘病患 不到1成達到控制良好 資料來源：Respirology (2013)18, 957-967

一、評估目前氣喘控制情形（最好依過去四周以上之情況評估） 氣喘成人或五歲以上兒童氣喘控制之狀況 一、評估目前氣喘控制情形（最好依過去四周以上之情況評估） 指標 控制良好 (下列項目需全數達到） 部份控制 （任一週中有任何一項出現） 控制不佳 日間症狀 沒有 (每週兩次或兩次以下） 每週超過兩次 在任何一週中出現左列部份控制中三項（含）以上 日常活動限制 沒有 有 夜間症狀or醒來 需使用緩解型藥物 肺功能 尖峰呼氣流(PEF)或第一秒呼氣量(FEV1) 正常 ＜80％預測值或個人最佳值 二、評估將來之危險（急性惡化、不穩定性、肺功能急速下降、藥物副作用等。）會增加未來出現不良事件之危險機率包 括：氣喘控制不佳、過去一年常常發生急性惡化*、曾因氣喘急性惡化住進加護病房、第一秒用力呼氣容積（FEV1）低、 吸煙、目前使用高劑量藥物。 *只要發生急性惡化，都要再評估目前的維持治療用藥是否適當。 資料來源：GINA Guideline

氣喘治療方針 治療控制程度 治療方針 降 低 增 加 控制良好 維持並降至最低可繼續控制 良好之治療步驟 部份控制 考慮升階治療以達到完全控制 控制不佳 升階治療直到氣喘完全控制 惡化 以氣喘惡化之方式治療 資料來源：GINA Guideline 增 加 資料來源：GINA Guideline

氣喘治療步驟 增加 減少 第一階 第二階 第三階 第四階 第五階 氣喘第四/五階段稱作「嚴重型氣喘」 氣喘衛教 環境控制 有症狀時使用速效 乙二型交感興奮劑 有症狀時使用速效乙二型交感興奮劑 較佳之控制型藥物選擇 選擇一項治療 加上一項或一項以上之治療 低劑量吸入型類固醇 低劑量吸入型類固醇加長效乙二型交感興奮劑 中高劑量吸入型類固醇加長效乙二型交感興奮劑 口服類固醇(最低劑量) 其他的選擇 白三烯抗受體拮抗劑 中或高劑量吸入型類固醇 抗過敏免疫球蛋白 低劑量吸入型類固醇加上白三烯抗受體拮抗劑 緩釋型茶鹼 低劑量吸入型類固醇加上緩釋型茶鹼 氣喘第四/五階段稱作「嚴重型氣喘」 資料來源：GINA Guideline Chung KF, et al. Eur Respir J. 2014 Feb;43(2):343-73..

2015GINA Guideline 建議，Tiotropium 可作為 Step4、Step5 成人氣喘合併藥物新選擇 診斷 症狀控制和風險因素(包含肺功能) 吸入器和沉積量 REVIEW RESPONSE ASSESS 症狀 有無惡化 副作用 患者評估量表 肺功能 ADJUST TREATMENT 哮喘藥物 非藥物策略 治療可改變的危險因素 STEP 5 STEP 4 STEP 3 # Tiotropium by soft-mist inhaler is indicated as add-on treatment for adults (≥18 yrs) with a history of exacerbations STEP 1 STEP 2 Refer for add-on treatment e.g. anti-IgE PREFERRED CONTROLLER CHOICE Med/high ICS/LABA Low dose ICS/LABA* Low dose ICS Other controller options Consider low dose ICS Leukotriene receptor antagonists (LTRA) Low dose theophylline* Med/high dose ICS Low dose ICS+LTRA (or + theoph*) Add tiotropium# High dose ICS + LTRA (or + theoph*) Add tiotropium# Add low dose OCS As-needed short-acting beta2-agonist (SABA) As-needed SABA or low dose ICS/formoterol** RELIEVER GINA 2015, Box 3-5 (2/8) (upper part) 資料來源：GINA 2015, Box 3-5 (2/8) (upper part)

ICS/LABA併用Tiotropium治療對於控制氣喘有顯著療效 2012 年，NEJM 期刊中發表了一項隨機雙盲的長 期臨床試驗，探討標準療法併用 tiotropium 於控 制不佳之氣喘患者的療效。 參與人數：912 位患者， 實驗方法：給予標準療法 ICS+LABA 外，隨機分 組投予 tiotropium 或安慰劑，觀察 48 週。 Tiotropium 組用藥 3 小時 後的 FEV1 改善程度顯著優 於安慰劑組 (P<0.001)。 ICS/LABA併用 Tiotropium 可延後初次嚴重急性發作的 時間，並有效降低嚴重急性 發作的頻率達 21% 資料來源：Kerstjens HAM, et al.  N Engl J Med 2012;367:1198-1207

68%使用tiotropium的患者，使用48周後氣喘控制有明顯的改善 Response (≥0.5 reduction in ACQ-7) No change Worsening (≥0.5 increase in ACQ-7) Net response rate (responders  worseners) Week 24 OR=1.32 95% CI: 1.01, 1.73 Week 48 OR=1.68 95% CI: 1.28, 2.21 氣喘控制問卷 (ACQ-7) 與氣喘生活品質量表 (AQLQ) 分析結果亦證實併用 tiotropium 治療後，可改善氣喘患者的症狀和生活品質 Patients (%) Patients (%) The figure of 68% improvement in asthma control is derived from the odds ratio of 1.68 at 48 weeks. ACQ-7 responder rate 24 weeks: REFERENCE from IPCRG Price et al and Data on File for 48 weeks. Reference http://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00772538?term=tiotropium+asthma&rank=3&sect=X0156_03#outcome33 Tiotropium Respimat® 5 µg qd (n=453) Placebo Respimat® qd (n=454) Tiotropium Respimat® 5 µg qd (n=453) Placebo Respimat® qd (n=454) aFull analysis set, pooled data, add-on to high-dose ICS + LABA ACQ, Asthma Control Questionnaire; OR, odds ratio active versus placebo; CI, confidence interval; qd, once daily 資料來源：Kerstjens HAM, et al.  N Engl J Med 2012;367:1198-1207

Tiotropium已於今年12月通過TFDA適應症 適應症： 慢性阻塞性肺疾(包括慢性支氣管炎及肺氣腫)之維持治療及降低惡化。適用於已接受吸入性皮質類固醇(每日劑量相當於≥800 μg budesonide)與長效β2 促進劑(agonist)而仍未控制症狀，且過去一年發生一次或以上嚴重惡化之成人支氣管氣喘患者，作為維持性支氣管擴張劑附加治療。 ICS/LABA 併用 Tiotropium 可延後初次嚴重急性發作的時間，並有效降低嚴重急性發作的頻率達 21% Tiotropium 組用藥 3 小時後的 FEV1 改善程度顯著優於安慰劑組 (P<0.001) 68%使用tiotropium的患者，使用48周後氣喘控制有明顯的改善 2015 GINA 指引建議，對於 Step4、Step5 過去曾有急性發作經驗的成年氣喘患者，合併使用 tiotropium 可有效提升肺功能並減輕急性惡化的風險 資料來源：Kerstjens HAM, et al.  N Engl J Med 2012;367:1198-1207

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