医 学 遗 传 学 肿 瘤 遗 传 学

肿 瘤 (Tumor) 指生长失去正常调控而无限制地自主增生的细胞群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的直接原因。 肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

第一节 肿瘤的遗传易感性 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

肿瘤发病率的种族差异 1 肿瘤的家族聚集现象 2 环境因素致癌的个体差异 3 致癌因子代谢与肿瘤 4 免疫缺陷与肿瘤 5 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

二、肿瘤的家族聚集现象 1、癌家族 (cancer family) 2、家族性癌 (familial carcinoma) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

1、癌家族（cancer family） 如果一个家族的几代中有多个成员患相同器官或不同器官的肿瘤，则称这样的家族为癌家族。 特 点： 特 点： ① 腺癌； ② 多发性、原发性恶性肿瘤的发病率高； ③ 发病年龄较早； ④ 肿瘤按AD的方式进行。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

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2、家族性癌（familail carcinoma） 指一个家族中多个成员患同种肿瘤。 特 点： ① 一般为较常见的肿瘤，如乳腺癌、结肠癌、胃癌等； ② 家族中患者的一级亲属发病率通常高于一般人群3～4倍； ③ 同卵双生者发病一致率高； ④ 遗传方式为多基因遗传。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

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三、环境因素致癌的个体差异 ①物理致癌：如紫外线、X射线、其他射线等； ②化学致癌：包括摄入或吸入各种致癌化学物质； ③生物致癌：如各种肿瘤病毒、某些霉菌等。 强调：肿瘤发生与个体的易感性！！ 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

第二节 遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

共同特点： 明显的遗传倾向； 受单基因控制； 大多呈AD遗传。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

一、遗传性肿瘤 （hereditary tumors） ----大多起源于神经或早期胚胎组织，呈现家族性、双侧性和多发特征，常伴随先天畸形和肿瘤抑制基因异常。 特 点： ①可分为遗传型和非遗传型两型； ②遗传型均呈显性遗传； ③遗传型的发病年龄早于非遗传型； ④遗传型多为双侧性或多发性。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

一、遗传性肿瘤 （hereditary tumors） 1、视网膜母细胞瘤 2、肾母细胞瘤 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

1、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB) 罕见（1/15000），AD Cat's eye 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

视网膜母细胞瘤 双侧发病 AD 1.5岁前 遗传型 单侧发病 非AD 2岁后 非遗传型 发病部位 方 式 发病年龄 类 型 方 式 发病年龄 类 型 基因定位：13q14.1-q14.2 RB基因突变：RBRB → RBrb → rbrb 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

二次突变理论 （two mutation theory) Knudson (1971) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

二次突变理论 malignant transformation 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

2、肾母细胞瘤（WT） 致病基因：11p13 Wilms瘤基因（WT）：是一种抑癌基因，患者肿瘤组织中有WT基因的纯合缺失，正常组织中为杂合子，符合二次突变论。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

二、遗传性肿瘤综合症 （hereditary tumor syndrome） 有些以AD遗传的单基因遗传病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为遗传性癌前病变。 不同于遗传性肿瘤之处：肿瘤只是综合症的一部分。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

二、遗传性肿瘤综合症 （hereditary tumor syndrome） 1、家族性结肠息肉综合症 （FPC） 2、神经纤维瘤 （NF） 3、基底细胞痣综合症（BCNS） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

1、家族性结肠息肉综合症 （FPC） AD，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向； APC基因定位：5q21-q22，是 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

2、多发性神经纤维瘤 （NF1） NF1基因定位：17q11.2，是一种抑癌基因，其产物有特异性抑制RAS癌基因的作用。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

第三节 染色体不稳定性综合征 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

某些AR遗传病患者，存在DNA修复系统的缺陷，因而染色体具有不稳定性，易于断裂而重排。 特 点： ①至少对一种DNA损伤因子有高度敏感性； ②具有遗传不稳定性和对肿瘤易感性； ③这类患者易患白血病或其他肿瘤。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

Bloom综合征 1 Fanconi贫血 2 共济失调性毛细血管扩张症 3 着色性干皮病 4 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

一、Bloom综合征（Bloom’s syndrome,BS） 临床特征 身材矮小，发育迟缓 免疫功能缺陷 日光敏感性面部红斑 轻度颜面畸形 30岁前多发肿瘤和白血病 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

Bloom综合征 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

Bloom综合征 细胞遗传学改变：染色体易发生断裂和结构畸形，颊粘膜细胞在分裂间期可见细胞内出现多个微核结构。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

Bloom综合征 细胞遗传学改变：姐妹染色体交换率（SCE）增高 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

细胞遗传学改变：四射体存在 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

Bloom综合征 BLM基因 基因定位于15q26.1 基因全长4.5 kb 编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

二、Fanconi贫血（fanconi’s anemia,FA） 儿童期的骨髓疾病，AR。 特 点： --进行性全血细胞减少，又称先天性全血细胞减少症； --生长发育迟缓； --有贫血、易疲乏、易出血和感染等症状； --肿瘤发病率高。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

Fanconi贫血 染色体自发断裂率增高，单体断裂、裂隙等畸变多，双着丝粒体、断片、核内复制也常见。 约10%患者转变为白血病，且死于本病者比正常人群高约20倍。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

Fanconi贫血 FA细胞对于一些交联剂如丝裂霉素C等反应敏感； 缺少核酸外切酶，因而对用交联剂诱发的交联缺乏修复能力。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

三、共济失调性毛细血管扩张症 （ataxia telangiectasia,AT） AR，临床特征为小脑性共济失调，眼毛细血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。 多见于儿童期发病，6岁以后眼和面、颈部出现瘤样小血管扩张。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

共济失调性毛细血管扩张症 AT患者对电离辐射敏感，也有较多的染色体断裂。染色体畸变非随机性，常见有14/14易位或其他涉及14号染色体的改变，14q12为断裂热点。 致病基因（AT）：11q22 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

（xeroderma pigmentosum，XP） 四、着色性干皮病 （xeroderma pigmentosum，XP） 皮肤对紫外线敏感； 异常皮肤色素沉着； 早发性皮肤癌。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

着色性干皮病 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

着色性干皮病 遗传性核酸内切酶缺乏，切除修复缺陷。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

第四节 染色体异常与肿瘤 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

染色体异常既是细胞癌变的原因 也是细胞癌变的结果。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

染色体异常与肿瘤 肿瘤染色体理论的提出 1902，遗传的染色体理论 1914，肿瘤的染色体理论 Boveri 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

一、肿瘤细胞的染色体畸变 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

（一）染色体的数目畸变 特 点： （1）实体瘤：二倍体到四倍体之间，其中二倍体左右和三倍体到四倍体之间的情况多见。 特 点： （1）实体瘤：二倍体到四倍体之间，其中二倍体左右和三倍体到四倍体之间的情况多见。 （2）癌性积水：染色体数目波动幅度较大。 注意：数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

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（二）染色体结构异常 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

（二）染色体结构异常 特异性标记染色体(marker chromosome)：在某 种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有特定形态的 结构异常染色体。对该肿瘤具有代表性。 （1）慢粒白血病（CML）的Ph染色体 （2）Burkitt 淋巴瘤的14q＋染色体 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

（1）Ph染色体 marker chromosome 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

（1）Ph染色体 t（9;22）（22pter→22q11::9q34→9qter） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

（1）Ph染色体 意 义： ①诊断依据 ②鉴别诊断依据 ③早期诊断依据 ④预后判断依据 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

（2） 14q＋染色体 见于75％的Burkitt淋巴瘤。 t(8;14)(q24;q32) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

（2） 14q＋染色体 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

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二、染色体脆性部位与肿瘤 染色体脆性部位：染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而成裂隙或断裂。 分 类： 1、罕见型 2、普通型 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

脆性部位与肿瘤的发生 恶性淋巴瘤细胞：易位t(12；14)(q13；q32)，染色体脆性部位12q13的表达高达13%。 急粒白血病：倒位inv(16)(p13q22)，染色体脆性部位16q22也有35~36%的表达率。 常见型脆性部位表达率增高反映染色体稳定性降低。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

第五节 肿瘤相关基因 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

癌基因 1 肿瘤抑制基因 2 肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因 3 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

一、癌基因 （oncogene） ----是正常人体和动物细胞内以及致癌病毒体内所固有的能引起细胞癌变的核苷酸序列。 病毒癌基因（v-onc） 细胞癌基因（c-onc）或原癌基因（proto-oncogene） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

（一）病毒癌基因和细胞癌基因 （1）病毒癌基因：具有引发肿瘤作用的逆转录病毒基因组中的插入序列。 正常病毒基因 癌基因 长末端重复序列 正常病毒基因 癌基因 LTR ψ GAG POL ENV v-src 调节和启动转录 产生病毒核心蛋白 产生逆转录酶和整合酶 产生病毒外膜蛋白 产生酪氨酸激酶 鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

（一）病毒癌基因和细胞癌基因 （2）细胞癌基因:又称原癌基因，是脊椎动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因同源DNA序列。 注意：癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦发生异常，就可导致细胞无限增殖并出现恶性转化。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

细胞癌基因的特点 （1）广泛存在于生物界。 （2）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产物蛋白质来体现； （3）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用 ，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的 。 （4）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细胞转化基因。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

（三）细胞癌基因的分类 蛋白激酶(protein kinase) 生长因子(growth factor) 信号转导蛋白(single transduction protein) 核内转录因子(transcription factor) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

蛋白激酶类（protein kinase） 产物均属酪氨酸激酶受体，各种生长因子与相应受体结合，能引起受体酪氨酸激酶活化，引起细胞增殖。 C-fms 、C-ros、C-trk、C-kit和C-met等。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

生长因子类（growth factor） 产物为生长因子，能与相应细胞生长受体结合并引起细胞的增殖。 C-sis，C-int2、C-hst等。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

信号转导蛋白类（single transduction protein） C-ras、C-src、C-abl、C-yes、C-raf、C-mos等。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

核内转录因子类（transcription factor） 产物为DNA结合蛋白，参与基因的表达和复制的调控。 C-mys、C-jun和C-fos等。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 SIS、INT2、HST ERBB1、FMS、ERBA、KIT HRAS KRAS NRAS 细 胞 膜 SRC、ABL、ROS、YES 细胞骨架 细 胞 质 SRC、ABL、ROS、YES MAPKK MAPK 激 活 级联 反应 核 膜 MYC JUN、FOS 细 胞 核 细胞中DNA复制 转录调节因子(Ap1) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

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（四）细胞癌基因的激活机制 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 细胞癌基因 遗传物质变化 细胞分裂正常控制 点突变 易 位 扩 增 DNA 遗传物质变化 细胞分裂正常控制 点突变 易 位 扩 增 正常增殖 细胞分裂失控 正常生长 过度增殖 肿瘤 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

1、病毒诱导与启动子插入 如逆转录病毒感染细胞后，其基因组两端的长末段重复序列（LTR）插入到c-onc的适当位置，其启动子可使c-onc激活，这是动物细胞c-onc的主要激活方式。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

2、点突变 单个碱基突变成为癌基因，产生异常基因产物，由于蛋白质功能改变而引起癌变；也可由于点突变使基因摆脱正常的调控而过度表达。 膀胱细胞株：癌基因ras的12位密码子GGC变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

3、染色体断裂与重排 染色体断裂重排引起致癌基因的重排或融合，从而产生异常的蛋白而使细胞转化。 转录激活：Burkitt淋巴瘤 融合基因：慢性粒细胞白血病（CML） 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

转录激活 Burkitt淋巴瘤(BL)： 75 ％: t(8;14)(q24;q32) 16 ％: t(8;22)(q24;q11) 14q32: IGH 22q11: IGL 2q12: IGK 8q24.1: C-MYC 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

4、癌基因扩增 癌基因在结构上没有改变，但其拷贝数不断扩增而增多，导致其产物增加。 均质染色区(HSR) 双微体(DMs) 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

双微体 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

二、肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene) 又称抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。也称抗癌基因、隐性癌基因。 功能：抑制细胞生长；促进细胞分化 。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

当两个等位基因都因突变或缺失而丧失功能，即处于纯合失活状态时，细胞就会因正常抑制的解除而恶性转化。 如：视网膜母细胞瘤的Rb基因 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

肿瘤抑制基因及其产物 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 基因名称 染色体定位 诱发的肿瘤类型 Rb 13q14 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、 基因名称 染色体定位 诱发的肿瘤类型 Rb 13q14 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、 小细胞肺癌、乳腺癌等 WT1 11p13 儿童肾细胞瘤、肺癌等 P53 17p13.1 多种肿瘤 NF1 17q11.2 神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤 P21 6p21.1 多种肿瘤 APC 5q21 家族性腺瘤息肉 DCC 5q21-22 家族性腺瘤息肉 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

p53基因 基因定位：17p13.1，全长20kb。 与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和癌基因相比，P53基因在50%左右的人类恶性肿瘤中存在变异，占第一位。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

三、肿瘤转移基因与转移抑制基因 肿瘤转移基因：基因的表达和改变能够促进肿瘤细胞转移的基因。 整合素 内糖苷酶和Ⅳ型胶原酶 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

肿瘤转移抑制基因：能够抑制肿瘤细胞转移的抑癌基因 。 金属蛋白酶组织抑制因子基因（TIMP） nm23 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

第六节 肿瘤发生的遗传学说 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

单克隆起源假说 1 二次突变学说 2 多步骤损伤学说 3 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

一、单克隆起源假说 (monoclonal origin hypothesis) 肿瘤起源于单个细胞（单克隆）。 瘤细胞群体经常处于选择和变异之中。 瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成占主导地位的细胞群体----干系，即该肿瘤具有最常见核型的细胞群体，肿瘤的生长主要是干系增殖的结果。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

三、多步骤损伤学说 (multistep lesion theory) 大多数肿瘤的发生与癌基因的活化和（或）抑制基因的失活有关，肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活或失活的相关基因共同作用的结果。 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

结直肠癌发生的多步过程图解 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 APC LOH DNA hypomethylation Hyper- proliferative epithelium Normal epithelium Early adenoma Intermediate adenoma Late adenoma APC LOH DNA hypomethylation Activation of K-RAS DCC LOH nm23H1 LOH p53 LOH Metastasis Carcinoma 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

本章节重点 肿瘤的家族聚集现象 遗传性肿瘤：视网膜母细胞瘤 染色体异常与肿瘤： 数目异常、结构异常、特异性标记染色体 癌基因、抑癌基因的概念 癌基因激活的途径 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

复习思考题 1. 名词解释 （1）Ph chromosome （2）marker chromosome （3）oncogene   1. 名词解释 （1）Ph chromosome （2）marker chromosome （3）oncogene （4）tumor suppressor gene 2. 细胞癌基因的激活方式有哪些？ 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

[下次课预习要点] 第十二章 药物遗传学 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室

谢 谢 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室