糖尿病肾病血糖控制

内 容 糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的概念更新 糖尿病肾病最新ADA指南 糖尿病肾病的降糖治疗 胰岛素类似物在DN的应用

内 容 糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的概念更新 糖尿病肾病最新ADA指南 糖尿病肾病的降糖治疗 胰岛素类似物在DN的应用

糖尿病肾病流行病学 1型糖尿病患者糖尿病肾病患病率33%～40% 2型患者糖尿病肾病患病率在20%左右； 中华医学会糖尿病学会慢性并发症研究组全国30 个省市自治区，24000余例住院糖尿病患者 早期肾病 18.0% 肾脏病变总计 33.6%

引起终末期肾衰原发疾病的发病率 发生率/百万人 160 120 80 40 肾小球肾炎 高血压 糖尿病 120 80 发生率/百万人 在美国，糖尿病是引起终末期肾衰最常见的原因，从1989 年到1998年，在终末期肾衰患者中，糖尿病肾病增加了3倍，而高血压在终末期肾衰患者中的比例则保持相对稳定。糖尿病和高血压在终末期肾衰患者中的比例持续高于肾小球肾炎及其他疾病。   40 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 年 United States Renal Data System (USRDS) 2000 Annual Data Report. 5

糖尿病是终末期肾病的主要原因 透析患者的病因 50.1% 患者数(千) 糖尿病 700 600 500 400 300 520,240 其他 肾小球肾炎 10% 13% 患者数 700 糖尿病 预计 高血压 95% CI 600 50.1% 27% 500 患者数(千) 400 300 520,240 281,355 200 243,524 100 r2=99.8% 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 United States Renal Data System. Annual data report. 2000. United States Renal Data System. Annual data report. 2000. Available at: http://www.usrds.org/adr.htm. Accessed April 25, 2001. 6

需要透析治疗的原发疾病比例-中国 糖尿病肾病: 34.39% 高血压肾病: 24.51% 慢性肾炎: 24.5% 多囊肾: 4.34% 糖尿病肾病: 34.39% 高血压肾病: 24.51% 慢性肾炎: 24.5% 多囊肾: 4.34% 中国慢性病预防与控制:2004,12:70

单纯ESRD与ESRD合并糖尿病患者无心血管疾病的Kaplan–Meier存活率比较 No diabetes Diabetes 单纯ESRD与ESRD合并糖尿病患者无心血管疾病的Kaplan–Meier存活率比较 PHROLOGY 2008; 13, 124–127

内 容 糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的概念更新 糖尿病肾病最新ADA指南 糖尿病肾病的降糖治疗 胰岛素类似物在DN的应用

糖尿病肾病分期 Ⅰ期：肾小球高灌注、高滤过和肾脏肥大期 GFR增高，肾活检无明显组织病理损害。 Ⅱ期：正常白蛋白尿期 尿蛋白排泄率（UAE）＜20ug/min或＜30mg/24h，GFR增高或 正常， 肾小球基底膜（GBM）开始增厚和系膜基质增加。 Ⅲ期：早期DN，微量白蛋白尿期 UAE≥20ug/min或≥30mg/24h，GFR大致正常，GBM增厚和系膜 基质增加明显，部分小球结节性硬化。 Ⅳ期：临床DN，大量白蛋白尿期 UAE ≥200ug/min或≥0.5g/24h，GFR明显下降，结节性肾小球硬 化，毛细血管腔闭塞，肾小球动脉硬化、玻璃样变，肾小球部分 荒废。 V期： ESRD期（尿毒症期） GFR呈进行性下降，晚期＜10ml/min，大量蛋白尿，肾小球广泛 硬化、荒废。

尿白蛋白排泄异常的定义 分组 单一时间点 样本 （mg/g肌酐） 24h 尿样本 （mg/24h） 一定时间段内的尿液样本 （ug/min） 正常 ＜30 ＜20 微量白蛋白尿 30-300 20-200 大量白蛋白尿 ＞300 ＞200 由于尿白蛋白排泄具有较大的变异性，因此，至少需要有两次样本结果异常（首选晨尿，两次检查之间间隔3-6月）才能认为患者已经跨过上述某个阈值。 留样前24小时内曾进行体力活动，感染，发热，充血性心力衰竭，显著高血糖，怀孕，显著高血压，尿路感染和血尿均可增导致尿白蛋白超过基线值。

糖尿病肾脏疾病 (DKD) DKD定义包含尿白蛋白排泄率增加： （1）微量白蛋白尿：肾功能稳定 （2）大量白蛋白尿：与肾小球滤过率（GFR）进 行性下降，血压升高和肾衰风险升高相关。

糖尿病肾病的发展过程 死亡 尿白蛋白排泄量正常 微量白蛋白尿 大量白蛋白尿 终末期肾病 箭头代表各阶段之间的转换，向回的箭头表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间。 指向‘死亡’的箭头的宽度代表在此糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性。

如果我们改变不了结果，让我们努力改变进程。

内 容 糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的概念更新 糖尿病肾病最新ADA指南 糖尿病肾病的降糖治疗 胰岛素类似物在DN的应用

美国糖尿病协会（ADA） 2010年糖尿病标准化诊断治疗指南 美国糖尿病协会（ADA）发布了2008版糖尿病标准化诊断治疗程序，旨在为糖尿病的筛查、诊断、治疗目标以及疾病管理等提供最新的建议。今年第一期《Diabetes Care》杂志详细描述了该指南的临床建议，也介绍了ADA的分级系统，即根据每条临床建议的证据程度将其分为A、B、C、D或E，并且对大多数糖尿病患者给出了建议的治疗目标。与2007版指南相比，总体上变化不大，但本版充分融入了最新的循证医学研究结果，在许多细节方面做了更新。所推荐内容适用于大多数糖尿病患者，但对于特殊人群，可能需要根据个体差异对一般治疗目标做适当调整

糖尿病肾病的治疗 良好的血糖控制能够减少肾脏病的危险，延 缓肾脏病的进展（A） 良好的血压控制能够减少肾脏病的危险，延 美国糖尿病协会指出， 对1型糖尿病肾病，良好的血糖控制能够减少肾脏病的危险，延缓肾脏病的进展。 良好的血压控制能够减少肾脏病的危险，延缓肾脏病的进展 。 如下情况每年检查微量白蛋白尿： 1)1型糖尿病患者病程超过5年 2)2型糖尿病患者诊断当时

糖尿病肾病的治疗 除妊娠期外，ACEI 或ARBs用于治疗微量和大量白蛋白尿。（A） 建议糖尿病及早期CKD患者的蛋白质摄入在 0.8～1.0 g/ kg/d， 接近0.8 g/ kg/d的蛋白质摄入有助于改善晚期CKD患者的肾功能指标（如白蛋白排泄率、GFR）。(B) 限制蛋白摄入特别推荐用于经优化降压和降糖治疗和使用ACEI、ARB后肾功能持续恶化的患者。 与以往ADA指南的区别 未推荐在诊断糖尿病时及妊娠期间检测微量白蛋白尿（E） 未推荐以非双氢吡啶钙通道阻滞剂降低糖尿病患者（包括妊娠期间） 的白蛋白尿， 未特别强调DCCBs 作为进一步降低肾病患者血压的附加治疗

糖尿病肾脏疾病的治疗 血糖控制 血压控制 饮食治疗 纠正脂代谢紊乱 透析治疗 肾脏移植

内 容 糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的概念更新 糖尿病肾病最新ADA指南 糖尿病肾病的降糖治疗 胰岛素类似物在DN的应用

ADVANCE研究：主要微血管事件 主要微血管事件 (%) p=0.015 14% 随访(月) 25 20 15 10 5 标准治疗组 标准治疗组 强化治疗组 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 14% 95% CI:3 to23% p=0.015 21 21

严格血糖控制使糖尿病肾病明显获益 良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展； 糖尿病肾病需要强化控制血糖； 早期良好血糖控制对防治微血管病变有后续作用； 血糖控制可改善ESRD预后，降低死亡率。

糖尿病肾病不同时期降糖方式的选择 在肾功能正常时，所有的口服降糖药尚可应用； 轻、中度肾功能不全时，可根据情况选择胰岛素（首选）及较少经肾脏排泄的药物； 终末肾衰竭期特别是中后期的患者，应停用口服降糖药而选择胰岛素治疗； 糖尿病肾病的蛋白尿经胰岛素强化治疗后可明显改善。

口服降糖药肾脏方面禁忌证 药物种类 肾脏方面禁忌证 瑞格列奈 无 阿卡波糖 严重肾功能损害（肌酐清除率<25ml/分） 二甲双胍 肾功能不全 （血肌酐>1.5mg/dL） 格列喹酮 晚期尿毒症患者 格列齐特 严重肾功能不全

慢性肾病口服降糖药的使用 CKD 1-3期口服降糖药使用不受影响 CKD 4-5期 胰岛素促泌剂：注意低血糖风险 使用肾脏排泄少或排泄不受肌酐清除率影响的药物，小剂量逐渐增加---瑞格列奈、格列奎酮 主要经肾脏排泄的药物容易蓄积，可能增加低血糖风险， CKD3-4期慎用，CKD5期避免使用， 格列苯脲避免使用 二甲双胍：肌酐>133umol/L, 禁忌 噻唑烷酮：肾脏损害者常伴随水肿，有充血性心衰的潜 在危险，需慎用 糖苷酶抑制剂： CKD3-4期慎用，CKD5期避免使用（肌 酐>180umol/L）

糖尿病肾病患者的 胰岛素治疗

内源性胰岛素主要在肝脏降解，而肾脏在降解C肽和外源性胰岛素方面作用更大 正常人的胰岛素代谢 Fig. 1 胰岛素和C肽的代谢清除图解 内源性胰岛素主要在肝脏降解，而肾脏在降解C肽和外源性胰岛素方面作用更大 Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 811–823

糖尿病肾病患者胰岛素的使用 慢性肾病患者与非肾病个体相比 胰岛素的降解和清除发生变化 胰岛素敏感性发生变化 胰岛素的代谢效应降低 透析后胰岛素敏感性的改变 短效和长效胰岛素的选择问题 胰岛素类似物的使用问题

当GFR≤20ml/min时胰岛素清除明显减少， 肾功能衰竭时胰岛素清除减少 当GFR≤20ml/min时胰岛素清除明显减少， 其在肝脏及肌肉的分解也会减少 胰岛素半衰期延长，低血糖风险增加 美国内科医师学会推荐： 当GFR在50-10ml/min时，胰岛素剂量应该减少25% 当GFR小于<10ml/min时，胰岛素剂量应该减少50%

肾功能不全病人需调整胰岛素用量 大多数病人肾功能不全时肾小管遭毁坏，体内胰岛素降解减少，胰岛素需减量； 少数肾功能不全的病人可能产生胰岛素抵抗，需加大胰岛素用量； 应密切监测病人血糖变化，及时调节剂量。

胰岛素治疗原则 选择个体化治疗方案，而非统一固定模式； 给予合适剂量的胰岛素； 提供符合生理模式治疗：基础 + 餐时胰岛素，预混胰岛素； 根据个体对治疗反应经常进行监测和调整。

内 容 糖尿病肾病的流行病学 糖尿病肾病的概念更新 糖尿病肾病最新ADA指南 糖尿病肾病的降糖治疗 胰岛素类似物在DN的应用

胰岛素种类及作用时间 作用类别 制 剂 皮下注射持续时间（h） 起效 高峰 持续 超短效类似物 胰岛素类似物 <0.5 0.5~2.5 制 剂 皮下注射持续时间（h） 起效 高峰 持续 超短效类似物 胰岛素类似物 <0.5 0.5~2.5 3~4.5 短效 普通胰岛素R 半慢锌胰岛素混悬液 0.5 1~2 2~4 4~6 6~8 10~16 中效 低精蛋白锌胰岛素（NPH） 慢锌胰岛素混悬液 1~3 6~12 18~26 长效 精蛋白锌胰岛素PZI 特慢胰岛素混悬液 3~8 14~24 28~36 长效类似物 甘精胰岛素 地特胰岛素 2 无 24

各种胰岛素制剂作用曲线 可溶性人胰岛素 超短效胰岛素类似物 中效胰岛素 长效胰岛素类似物 30R不能完全满足胰岛素的需要 生理胰岛素曲线 可溶人胰岛素 超短效胰岛素 NPH 30R不能完全满足胰岛素的需要 长效胰岛素类似物 人胰岛素30R

人工合成的人胰岛素及其类似物 门冬胰岛素－门冬氨酸取代人胰岛素B链28位脯氨酸 赖脯胰岛素－B链28位的脯氨酸和29位的赖氨酸互换 Gly 门冬胰岛素－门冬氨酸取代人胰岛素B链28位脯氨酸 Pro 赖脯胰岛素－B链28位的脯氨酸和29位的赖氨酸互换 Asp Thr 甘精胰岛素－A链21位用甘氨酸取代了天门冬氨酸，B链 30位增加了2个精氨酸 十四烷酸 Arg 地特胰岛素－14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)连接到B链29位的赖氨酸残基上并去掉B链30位的苏氨酸 Arg

目的：研究肾病患者中Lispro的药代学和药效学 研究方法：双盲、自身交叉研究 技术：正常葡萄糖钳夹技术 对象：12例1型糖尿病肾病个体 Impact of Diabetic Nephropathy on Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties of Insulin in Type 1 Diabetic Patients 目的：研究肾病患者中Lispro的药代学和药效学 研究方法：双盲、自身交叉研究 技术：正常葡萄糖钳夹技术 对象：12例1型糖尿病肾病个体 尿蛋白> 0.5g/24h,血Cr> 1.5mg/dl 年龄20-50岁，HbA1c< 10% 对照：12例无肾病的1型糖尿病个体

研 究 结 论 肾功能不全时，人胰岛素和Lispro的清除率均降低30-40% 人胰岛素或Lispro的水平升高 为胰岛素剂量的选择和调整提供参考

Br J Clin Phamacol 2005 Nov;60(5):469-76. 肾功能不全不影响Aspart的药代参数 肾功能 normal (●) mild (○) moderate (■) severe (□) Br J Clin Phamacol 2005 Nov;60(5):469-76. 38

Br J Clin Phamacol 2005 Nov;60(5):469-76. 肾功能不全不影响Aspart的药代参数 Br J Clin Phamacol 2005 Nov;60(5):469-76.

长效胰岛素类似物与肾病 Detemir 说明书：药代学（PK）和药效学（PD）在慢性肾功能不全时没有改变 Glargine 说明书：PK和PD在慢性肾功能不全时是否有改变尚无研究

肾脏是清除外源性胰岛素的最主要器官; 慢性肾功能不全导致胰岛素清除减少、血中浓度升高，但胰岛素效应减弱; 慢性肾功能不全对门冬胰岛素（超短效类似物）和地特胰岛素（长效类似物）的PK和PD无影响; 慢性肾病减少赖脯胰岛素（超短效类似物）的清除，但对PD影响不显著; 长效类似物在透析患者中的使用：报道很少，可以使用，尽可能减少剂量，并监测血糖。

总 结 糖尿病肾病的发病率及死亡率很高 应注重糖尿病肾病的早期筛查及动态监测 防治糖尿病肾病应全面控制相关的危险因素 严格血糖控制可改善糖尿病肾病预后 胰岛素强化治疗可明显减少尿蛋白，速效胰岛素类似物既可有效降糖又不易发生蓄积，减少ESRD患者低血糖风险

谢谢！