COIN研究(III期)： Cetuximab ± XELOX/FOLFOX Continuous* XELOX or FOLFOX Arm A MRC-sponsored study supported by Merck (109 UK/Irish Hospitals) First-line mCRC (n= 2445) Continuous XELOX or FOLFOX + cetuximab R Arm B Intermittent** XELOX or FOLFOX Arm C COIN研究生一项大规模、多中心、随机的转移性结直肠一线治疗的III期临床研究，共纳入2445例转移性结直肠癌患者，这是一项优效性研究，2009年ESMO上公布了相关的结果，该研究未达到主要研究终点 主要终点: OS优效性（K-ras 野生型患者） 65% XELOX; 35% FOLFOX (patient/physician choice) Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA) 1

COIN试验：OS/PFS无获益 Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502

COIN试验：部分亚组(FOLFOX,PS 0/1)有获益 Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502

COIN试验：CapeOx化疗组毒性增加 Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502

COIN试验：结论 Maughan教授：在选用西妥昔单抗时要谨慎选择联合应用的化疗方案。新型的生物制剂需要与合适的基础化疗方案联合才能有临床获益。 Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502

COIN研究中，西妥昔单抗联合含奥沙利铂的标准化疗方案(FOLFOX或XELOX)未能达到主要研究终点，OS和PFS均未显示优于单用化疗方案，这也许是2010年NCCN指南删除西妥昔单抗联合XELOX方案的原因。 在转移性结直肠癌治疗中，抗EGFR单抗仅适用于KRAS野生型患者，而在有2445例患者参加的该项大型研究中，西妥昔单抗联合FOLFOX或XELOX方案未能达到主要研究终点，OS和PFS均未显示优于单用FOLFOX或XELOX方案，这也许是2010年NCCN指南删除西妥昔单抗联合XELOX方案的原因。而OPUS研究的更新数据支持了西妥昔单抗联合FOLFOX的方案，但OPUS研究的样本量远小于COIN研究，我们期待进一步的研究数据。 CRYSTAL研究的更新数据支持了西妥昔单抗联合FOLFORI的方案。

NORDIC VII: FLOX ± 西妥昔单抗 III期研究 持续性FLOX (n=156) [KRAS WT=97] A组 既往未曾治疗的 转移性结直肠癌患者 (n=566) 持续性FLOX + 西妥昔单抗 (n=194) [KRAS WT=97] R B组 间断性FLOX + 西妥昔单抗 (n=184) [KRAS WT=109] C组 DOSING Nordic FLOX: oxaliplatin 85mg/m2 day 1; bolus 5-FU 500mg/m2 days 1–2; leucovorin 60mg/m2 days 1–2 q2w 西妥昔单抗: 400mg/m2 day 1 then 250mg/m2 weekly 主要研究终点 PFS 次要研究终点 ORR, OS, QoL, 安全性等 Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)

NORDIC VII研究: ITT患者PFS和OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 A 组 (没有cet); 中位: 7.9 B 组 (cet); 中位: 8.3 C 组 (cet); 中位: 7.3 A 组 (没有cet); 中位: 20.4 B 组 (cet); 中位: 19.7 C 组 (cet); 中位: 20.3 PFS estimate OS estimate B vs A: HR=1.06; p=0.67 C vs A: HR=1.03; p=0.79 B vs A: HR=0.89; p=0.31 0 6 12 18 24 0 12 24 36 48 Time (months) Time (months) 185 124 46 15 9 194 137 62 20 2 187 120 37 12 2 185 135 68 15 194 143 59 12 187 133 64 14 Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)

NORDIC VII: 不同KRAS状态的OS KRAS WT KRAS MT 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 A 组 (没有 cet); 中位: 22.0 B 组 (cet); 中位: 20.1 C 组 (cet); 中位: 21.4 A 组 (没有 cet); 中位: 20.4 B 组 (cet); 中位: 21.1 C 组 (cet); 中位: 20.5 OS estimate OS estimate B vs A: HR=1.14; p=0.66 C vs A: HR=1.08; p=0.67 B vs A: HR=1.03; p=0.89 C vs A: HR=1.04; p=0.84 0 12 24 36 48 0 12 24 36 48 Time (months) Time (months) 97 72 38 9 97 70 29 7 109 73 44 9 58 47 23 5 72 55 23 4 65 51 20 5 Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)

NORDIC VII:不同KRAS状态的PFS KRAS WT KRAS MT 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 A 组 (no cet) B 组 (cet) 组 A (no cet) 组 B (cet) HR=1.07 p=0.66 HR=0.71 p=0.07 PFS estimate PFS estimate 7.9 8.7 7.8 9.2 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24 Time (months) Time (months) 97 70 29 9 6 97 65 34 9 0 58 41 12 6 3 72 55 26 11 2 Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)

NORDIC VII: 分析与解读 研究表明西妥昔单抗联合FLOX治疗时，未获得额外的临床获益，KRAS状态未能预测 西妥昔单抗联合FLOX治疗的疗效。 这是继COIN研究之后，第二个西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础方案的III期研究，研究依然未能达到主要终点。 NORDIC VII研究提示转移性结直肠癌治疗中，奥沙利铂可能不是西妥昔单抗一个很好的联合药物。 Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20)

NORDIC VII: 分析与解读 EGFR抑制剂的一线疗效 西妥昔单抗 帕尼单抗 CRYSTAL1 COIN2 NORDIC VII3 PRIME4 化疗 FOLFIRI XELOX/FOLFOX FLOX FOLFOX n 666 729 566 656 OS, 月 HR p值 23.5 vs 20.0 0.796 0.0093 17.0 vs 17.9 1.038 0.68 19.7 vs 20.4 1.06 0.67 23.9 vs 19.7 0.830 0.07 PFS, 月 HR p值 9.9 vs 8.4 0.696 0.0012 8.6 vs 8.6 0.959 0.60 8.3 vs 7.9 0.89 0.31 9.6 vs 8.0 0.800 0.02 ORR (%) p值 57 vs 40 <0.0001 64 vs 57 0.049 49 vs 41 0.15 55 vs 48 0.07 1. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 2010 3. Tveit, et al. ESMO 2010; 4. Douillard, et al. JCO 2010 13 13

肝M切除术后的辅助化疗： FOLFIRI研究 2008 ASCO

结果：FOLFIRI对比FU/LV未提高疗效 2008 ASCO

结果：FOLFIRI对比FU/LV未提高疗效 2008 ASCO