二、基因表达学说 ---核受体-基因调空模式

类固醇激素的合成 胆固醇Cholesterol StAR 孕烯醇酮 17-羟孕烯醇酮 CYP17 3b-HSD 3b-HSD CYP17 Pregnenolone 17-羟孕烯醇酮 17-OH Pregnenolone 去氢表雄酮 DHEA CYP17 3b-HSD 3b-HSD CYP17 孕 酮 Progesterone 17-羟孕酮 雄烯二酮 睾 酮 Testosterone 17-OH Progesterone Androstenedione CYP21 17b-HSD CYP19 11-去氧皮质酮 11-去氧皮质醇 雌 酮 雌二醇 Estrodiol 11-Deoxycorticosterone 11-Deoxycortisol Estrone CYP11B1 皮质酮 皮质醇 Corticosterone Cortisol CYP11B2 醛固酮 Aldosterone

雌激素受体的结构和功能域 A/B C D E/F AF-2a AF-2 AF-1 二聚体化 DNA结合 激素结合 核移位 沉默作用 MAPK 酪蛋白激酶II Src 激酶 （丝氨酸残基118） （丝氨酸残基167） （酪氨酸残基537） HSP 90 A/B C D E/F AF-2a AF-2 AF-1 二聚体化 核受体具有高度保守性的结构特点。按其功能可将核受体蛋白分为A/B、C、D、E/F四个区，雌激素受体的结构和功能域见图.核受体的N端（称为A/B区）在不同的受体之间保守性最低，长短不一。在人体ER和GR，A/B区均由1个外显子编码。各种核受体均在A/B区含有一个激素非依赖性的激活功能域（activation function-1, AF-1）。AF-1能够以细胞和启动子依赖方式增强受体激活基因转录的作用。当受体与其靶基因的response element结合后，即使是在缺少激素或受体与拮抗剂形成复合体的情况下，AF-1也能增强基因的转录。此外，A/B区还有磷酸化位点，例如ER的A/B区含有MAPK可激活的丝氨酸磷酸化位点和酪蛋白激酶II可激活的丝氨酸磷酸化位点。但磷酸化对受体功能的影响仍不十分清楚。 C区也称为DNA结合区（DNA binding domain，DBD）在核受体超家族中保守性最高。C区由近70个氨基酸组成，含有C1和C2两个锌指（zine finger）结构。各种核受体之间D区的保守性较低，而且长短不一。在类固醇受体，D区由单一外显子编码。受体的核移位有两种机制，其一是受体蛋白弥散进入胞核。其二是受体蛋白在移位信号的介导下与胞核孔相互作用进入胞核。许多核受体D区含有与猿猴肾病毒40（SV40）抗原的核移位序列高度同源性的序列。 E/F区在所有的类固醇受体中也有较高的保守性，约由250个氨基酸组成。该区含有的很高比例的疏水氨基酸形成激素结合袋，故也称之为激素结合区（hormone binding domain，HBD）。HBD即使有个别氨基酸置换也会影响激素结合力。E/F区的另一功能域是能被激动剂激活的AF-2。在ER受体中还存在与AF-2不同的称为AF-2a域。在受体与配基非结合状态时，HBD能够抑制受体与DNA的结合和转录激活作用。当HBD区完全缺失后，即使激素不存在的情况下，受体转录激活作用增强。但当HBD区部分缺失或点突变后，受体的转录激活作用反而减弱。此外，E/F区还含有促使受体二聚体化的序列。 DNA结合 激素结合 核移位 沉默作用

类固醇激素、甲状腺素、1,25(OH)2维生素D3[1,25(OH)2D3]和维甲酸类的作用方式与膜受体激素有很大的不同。它们均为脂溶性激素，以弥散方式通过细胞膜与胞浆或胞核受体结合，引起受体构象的改变，并以二聚体的方式与染色质靶基因的受体反应元件结合，调节靶基因的转录

雄激素抵抗综合征 共同特点是： （1）染色体均为46，XY； （2）血清LH水平升高（单纯 不育症患者可以正常）； （3）血清睾酮水平和产生率 增高或正常，而雌激素水 平多高于男性水平； （4）无MÜllerian管分化器官， 但多有乳房发育。外生殖 器和第二性征从完全女性 型（完全性睾丸女性化） 到正常男性外表（男性不 育症）者均有。

雄激素抵抗综合征

Transcription of Target Gene Controlled by Nuclear Receptors 辅激活子 E R R F H A B D POL II SRE TATA mRNA SRE R R 辅激活子 E F H A B D POL II TATA mRNA A 转录

核受体相关疾病------ 核受体病： 由于受体本身的异常或核受体共同作用 的相关蛋白的异常导致的疾病 功能减退性疾病----激素抵抗综合征，以相应的激素水平增高或正常，但出现激素减少或缺乏的症状为特点。 功能亢进性疾病----正常激素水平但出现激素增高的症状为特点。 （1）甲状腺素抵抗综合征：甲状腺素受体(TRb)亚单位基因突变。目前报道至少有 600余例。其共同特点为： ①血T3和T4水平增高； ② TRH刺激后TSH浓度正常或轻度升高； ③ 没有典型的甲状腺素过多的临床表现； ④甲状腺肿大。 （2）雄激素抵抗综合征：重者可表现为完全性睾丸女性化，轻者只表现为男性不育 症。此症患者的共同特点是： ①染色体均为46，XY； ②血清LH水平升高（单纯不育症患者可以正常）； ③血清睾酮水平和产生率增高或正常，而雌激素水平多高于男性水平； ④无MÜllerian管分化器官，但多有乳房发育。 外生殖器和第二性征从完全女性型（完全性睾丸女性化）到正常男性外表（男 性不育症）者均有。