第20章 平喘药物的药物代谢动力学 药理教研室 赵鹏飞

第1节 茶碱类药物的药物代谢动力学 茶碱系山茶科植物茶的叶中茶碱提得的一种生物碱，化学结构为1,3-二甲基黄嘌呤，系两性化合物，呈明显的酸性，其pKa为8.77和0.7。 茶碱药理作用广泛。它可直接兴奋中枢神经系统，引起紧张、失眠、恶心、呕吐、痉挛、震颤、激动；增加肾小球滤过率和肾血流量，降低Na+和Cl-的重吸收而具有利尿作用；刺激肾上腺素的释放，增加心输出量；松弛平滑肌；增加胃酸分泌；抑制肥大细胞释放组胺而具有抗炎作用。 茶碱主要用于治疗急、慢性哮喘及其他慢性呼吸道阻塞性疾病，在平喘药中占有重要地位。

【体内过程】 1.吸收 茶碱口服吸收迅速，但是水溶性差，口服后对胃肠道有刺激作用，所以茶碱有多种制剂。常见的制剂为其乙二胺复盐，即氨茶碱，以增加本药的水溶性，供临床应用。氨茶碱口服后，茶碱可迅速而完全经胃肠道吸收，经2.5小时达峰浓度。此外，还有与胆碱形成的复盐胆茶碱以及与苷氨酸钠。上述制剂的水溶性均增强，但不增加生物利用度。 2.分布 茶碱几乎分布在机体所有组织中，但本药在脂肪组织没有分布。茶碱可通过胎盘和进入乳汁。群体药物代谢动力学表明，茶碱的Vd与年龄有关，如1周岁婴儿的平均Vd为0.85L/kg，到了5岁减至0.4~0.5L/kg，与成人相似。此外，其Vd似与血液pH有高度相关性，pH越低，Vd越小。

3.代谢 90%的茶碱在肝脏代谢，生成3-甲基黄嘌呤、1,3-二甲基尿酸和1-甲基尿酸。人肝细胞微粒体细胞色素P-450的两个同工酶CYP1A2及CYP2E1参与茶碱的体内代谢，催化90%的N-去甲基化和50~60%的8-羟化反应。 4.排泄 由于仅10%的原形药从肾脏排出，所以肾功能衰竭并不能显著降低茶碱的排泄。但是主要从肾脏消除的某些茶碱代谢物在肾功能低下时可能导致茶碱体内蓄积。

【药物代谢动力学】 静脉注射茶碱的药-时曲线符合二室模型，其分布相很快，约2~10分钟，口服本药的药-时曲线符合一室模型，无滞后时间。茶碱在成人的消除半衰期为6.5~8.5小时，清除率为12.9~39ml/（h·kg），表观分布容积为0.43~1.031L/kg。在部分儿童患者，茶碱在治疗血药浓度范围上限可转化为零级消除动力学。 除了基因因素外，其他很多因素可影响茶碱的清除率。年龄对茶碱的清除率有较大影响，儿童肝脏的代谢能力较强，故茶碱清除率约为成人的2倍；而老年人因肝肾功能衰退，茶碱的清除率低于成年人。

【体液药物浓度测定】 测定方法有：紫外分光光度法、高效液相色谱法、高效毛细管电泳法、均相酶联免疫测定法、荧光酶联免疫测定法、荧光偏振免疫测定法等方法。 茶碱TDM通常用血清样本。唾液与血清茶碱浓度之间有极佳的相关性，唾液浓度约为血清浓度的50%，接近于游离血药浓度，因此，需要时也可选用唾液作为标本进行测定。取样多在达到稳态后的某次给药前进行，测定稳态谷浓度。口服给药测定其峰浓度取样时间为：普通制剂给药后2小时，缓释制剂给药后4~8小时。

需要注意的是，在茶碱TDM中，如发现血药浓度明显高于测算值，应警惕转换为零级消除动力学，即呈非线性动力学消除的可能。儿童在血药浓度8~20mg/L范围内时可能出现非线性动力学消除。在治疗浓度范围内，出现毒性反应的概率小于5%；但当血药浓度大于20mg/L时，出现毒性反应的概率则大大增高；而当血药浓度大于35mg/L时，则极可能出现中毒反应。清晨的谷浓度值通常高于夜间。

【药物代谢动力学的药物相互作用】 1.大环内酯类抗生素 2.喹诺酮类抗生素 3.西咪替丁 4.妊娠及口服避孕药 5.肝药酶诱导剂 6.其他药物

第2节 β2受体激动药的药物代谢动力学 β2受体激动药的药理作用及机制：激动气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体、激活腺苷酸环化酶，后者催化细胞内环磷酸腺苷的合成，使细胞cAMP含量增加，游离Ca2+减少，cAMP水平的提高可稳定气管平滑肌的膜电位从而发挥松弛支气管平滑肌作用；减少肥大细胞和噬碱性粒细胞脱颗粒及介质释放，减轻炎症反应，降低血管通透性，从而减轻由于这些介质引起的支气管痉挛和呼吸道粘膜充血水肿现象，并增加气道上皮纤毛的摆动，起到缓解哮喘、慢阻肺等患者呼吸困难的作用。

沙丁胺醇 为吸入型短效β2受体激动剂，该药松弛气道平滑肌作用强，通常可在数分钟内起效，且疗效可维持数小时，是缓解轻、中度急性哮喘症状的首选。 【体内过程】 沙丁胺醇不易被消化道中的硫酸酯酶及组织中的儿茶酚胺氧位甲基转移酶破坏，因此口服有效，作用持续时间长。口服生物利用度约为30%左右，口服后15~30分钟起效，2~4小时作用达到高峰，持续4~6小时左右。气雾吸入的生物利用度为10%，吸入后1~5分钟起效，1小时作用达到高峰，也可持续4~6小时，Vd为1L/kg。大部分在肠壁和肝脏代谢，进入循环的原型药物少于20%，主要经肾脏排泄。吸入给药后，10%~20%进入下呼吸道，肺对沙丁胺醇的代谢作用极少，绝大部分保持原型吸收入血，直接进入体循环，经肝脏代谢为硫酸苯酯经肾脏排泄，其余药物则沉积在雾化器中和口腔中并可经吞咽进入消化道。

【药物代谢动力学】 研究表明，吸入或口服沙丁胺醇后的药时曲线均符合二室开放模型。 【体液药物浓度测定】 1.高效液相色谱法 2.气象色谱-质谱联用法