中医药程序化治疗理念及 疗效评价的思考 李 杰 林洪生 中国中医科学院广安门医院肿瘤科

中医药肿瘤研究的现状 中医药是我国肿瘤治疗的重要特色； 中医药治疗肿瘤的临床研究已经进入了循证医学为基础的个体化和规范化相结合的时代； 基础研究也在日益深入到细胞、分子基因水平； 在治疗理念、疗效评价体系等方面仍是限制肿瘤中医学科研究发展的关键问题和瓶颈。

1 2 3 从强化、维持、巩固程序化治疗理念角度揭示中医药防治肿瘤的作用 个体化治疗体系的内涵建设和评估是贯彻中医程序化治疗理念的基础 客观化的疗效评价体系的完善和建立是中医程序化治疗理念作用体现的关键 2 个体化治疗体系的内涵建设和评估是贯彻中医程序化治疗理念的基础 3

1 从强化、维持、巩固程序化治疗理念揭示中医药防治肿瘤的作用 1 从强化、维持、巩固程序化治疗理念揭示中医药防治肿瘤的作用 作为我国独特的一种治疗方式，中医药一直承担着西医治疗后疗效维持和巩固的作用，在一定程度上是在承担着防治肿瘤转移的任务； 由于缺乏明确的理论和治疗概念的提出，中医药维持和巩固治疗作用未得到医学界的认可，因此界定维持和巩固治疗的内涵具有十分重要意义。

根治或延长生存期所采取的治疗措施，巩固其治疗效果 恶性肿瘤巩固性治疗 肿瘤经过手术、放疗、化疗 等主体治疗取得疗效后，为了达到 根治或延长生存期所采取的治疗措施，巩固其治疗效果 完成主体治疗后的巩固性治疗 化疗取得疗效后的维持治疗 中医药巩固 治疗 术后辅助治疗

防治肿瘤转移 复发 延长 生存期 国家“十五”攻关 延长肺癌中位生存期研究 中医药的强化治疗是配合放化疗，提高 相应的治疗完成率及治疗效果。 中医药维持治疗是指对病情稳定带瘤患者的 后续中医药治疗，更适用于病情发展较缓慢 的肿瘤。 中医药巩固治疗是指肿瘤术后、放化疗等 主体治疗后给与辨证和辨病治疗，治疗依据 病期及术后不同时间，可采用分阶段的治疗

中医药巩固治疗 依据分期及有无高危因素，制定不同的程序化治疗方案 5年以上 减量或者按照季节服用中药 3~5年 单纯辨证中药汤剂+中成药 辨证中药+抗癌中药注射剂 （每6个月） （2-3月/周期） 5年以上 3~5年 2~3年 1~2年 依据分期及有无高危因素，制定不同的程序化治疗方案

2 个体化治疗体系的内涵建设和评估是贯彻中医程序化治疗理念的基础 2 个体化治疗体系的内涵建设和评估是贯彻中医程序化治疗理念的基础 伴随肿瘤靶向治疗研究的不断深入，个体化诊疗已成为近年来医学界研究的热点问题； 中医辨证论治是个体化诊疗的最早典范； 中医个体化治疗是在中医理论基础上，对根据患者“望、闻、问、切”四诊资料及客观的理化检查，结合七情、自然环境、社会环境影响，所形成的个体化体质特征进行干预和治疗； 中医个体化治疗研究仍存在许多问题有待解决： 肿瘤中医个体化治疗的内涵究竟是什么？ 如何进行中医个体化治疗疗效评估？ 这些问题直接影响着中医个体化研究的深入开展。

肿瘤中医个体化治疗 辨证论治是基础，辨证+辨病是重要特征 患者病期、功能状态、病理分型、既往治疗情况及高危因素是制定中医个体化治疗方案的重要依据； 生活质量和总生存期是中医个体化疗效评价的重要终点指标； 靶向治疗是更多强调肿瘤特性的个体化：EGFR、KRAS基因表型 中医个体化治疗是针对人体的个体化 中医个体化的标志： 体质、证型……

中医体质与肿瘤 “中医体质学说”是以中医理论为指导，研究人类各种体质热证、体质类型的生理、病理特点，并以此分析疾病的反映状态，病变的性质及发展趋向，从而知道疾病预防、治疗及养生康复的一门学科。 中医体质是指人体生命过程中，在先天禀赋和后天获得的基础上形成的形态结构、生理功能和心理状态方面综合的、相对稳定的固有特质，是人类在生长、发育过程中所形成的与自然、社会环境相适应的人体个性特征。 根据中华中医药学会2009年4月9日发布的《中医体质分类判定标准》，将体质分为平和质、气虚质、阳虚质、阴虚质、痰湿质、湿热质、血瘀质、气郁质、特禀质九个类型 体质状态可能是肿瘤复发转移特别是手术放化疗后的肿瘤患者复发转移的重要影响因素。

个体化诊疗临床疗效评价 中医辨证论治提倡个体化治疗（individualized treatment），即使是同一疾病不同的中医证型、或同一证型不同体质的病人在立法方药上也不尽相同，因此出现了“同病异治”和“异病同治”的治法，导致干预措施变异性大，疗效重复性差，加大了中医药临床疗效评价的难度。 随着医学模式的转变，临床实践重点也由“治人的病”转变为“治病的人”。中医药整体综合调节的特点使其凸现优势。针对治疗对象的个体化，个体化诊疗乃至个体化的评价应该在标准化的基础上加以调整、补充。

个体化诊疗临床疗效方法 个体化临床疗效评价方法和工具并不多见，比较成熟的方法有目标成就评量（goal attainment scale，GAS）； GAS 是20 世纪中后期形成于服务和精神卫生领域的一种评价方法，其原理是针对特定个体设定若干指标，通过5 级Likert 评量尺度定量评价各指标的实现程度，然后计算合计分值，给予每一个体最终评价分。 在病人个体评价指标不同的前提下，保持个体间的可比性。其特点是评价指标由医生（研究者）与服务对象（患者）共同讨论制定，且不局限于任何一种特定的疾病。 GAS 法与传统中医临床评价相通之处是均注重医生经验和患者感受；不同之处是GAS 法在方法学上更加科学客观，令人信服。若能辅以四指标法和循证医学方法，将更加完善。

循证GAS法的内涵 循证医学的评价方法既重视个人临床经验又强调采用现有的、最好的研究依据，已为国内外医学界认可并应用。 对于GAS 法与循证医学的结合，称之为“循证GAS法”。

循证GAS 法应具体包含三个层次的内容： 一是四指标的原则，即评价指标体系应该包含四个方面：主观指标指医生报告资料和患者报告资料，客观指标指实验室报告资料和护理人员报告资料，做到主观与客观的结合； 二是循证医学的理念，即研究的每一环节均要搜集当前所有可得证据以获得支持，如指标的筛选、确定过程等； 三是GAS的方法，即将初步确定的指标用GAS 法表达，用于疾病的评价。

3 客观化的疗效评价体系的完善和建立是中医程序化治疗理 念作用体现的关键 3 客观化的疗效评价体系的完善和建立是中医程序化治疗理 念作用体现的关键 缺乏公认的、客观的疗效评价标准是一直困惑中医药研究的重要难题； 经过多年的努力，北京和上海、广州等主要研究机构已经提出了包括癌灶缓解率、生活质量、临床症状、生存期等组成的综合的疗效评价体系，但对于各项目在整个评价体系中的意义及权重至今仍没有统一的认识； 新的疗效评价体系的完善仍是影响中医药研究的关键问题。

A 存活肿瘤细胞是评价中医药近期治疗效果新的客观指标 1979年 WHO 动态CT或MRI时动脉期显示造影剂摄取的病灶 2000年 RECIST 存活肿瘤 细胞 2008年 综合评价 疗效

靶向治疗与中医药治疗作用机制及疗效异同 靶向治疗 作用机制 疗效评价 特点 中医药治疗 1 单或多靶点，靶点明确 2 客观有效率低 3 疾病稳定率相对较高 4 显效较缓慢，评价客观有效率一般需要在用药1~3个月； 5 常规测量肿瘤大小不能满足客观疗效评估； 6 不良反应低，几乎没有骨髓抑制； 7 可能在未获得肿瘤客观缓解情况下，延长疾病进展时间 1 多靶点，靶点不很明确 3 疾病稳定率相对较高 4 评价客观有效率一般需要较长的时间； 5 常规测量肿瘤大小不能满足客观疗效评估； 6 不良反应低，没有骨髓抑制； 7 具有延长疾病进展时间的趋势 靶向治疗 中医药治疗

测定存活细胞的方法 MRI 扩散加权成像(DW - MRI)和动态增强成像可以通过反映肿瘤组织内部的血流变化及水分子运动状况等微观信息来早期、无创地评价治疗效果，在对靶向治疗和放化疗后的组织学变化以及临床疗效评价方面表现出良好的效果 DWI 技术是基于水分子在组织内不同方向的运动为原理，水分子的运动方向受到细胞密度、血管结构及其他自由扩散的物质的影响; DW - MRI 对水分子表观弥散系数（ADC ）非常敏感,在诱导细胞死亡后ADC 值显著上升,可能是组织密度改变的结果; 动态增强MRI 有助于显示病灶内血供情况、组织细胞结构特点以及与周围组织的关系，还能够反映肿瘤组织的药动学和药效学的关系，有助于早期评价和预测肺癌治疗的效果； 该技术已经在临床上广泛使用, 虽然水分子的ADC 变化对细胞的凋亡不是特异性的,测量ADC 在临床评价治疗诱导的细胞死亡中很有意义

B 总生存时间和生活质量是评价中医药远期疗效的最佳组合 评估肿瘤治疗效果的主要目的在于评价患者是否能从抗癌治疗中获益； 中医药治疗的疗效及获益表现具有不同于细胞毒药物的特点，照搬细胞毒药物的疗效评价标准，可能会出现结论性偏差，从而影响对疗效的正确判断； 肿瘤治疗最重要的目的是希望肿瘤患者得到一个最佳的生活状态，生存期得到了延长，但生活质量很差，对患者来说并没有真正获益，反而因生存期的延长带来了更多的痛苦，因此，生存期和生活质量对于评价远期疗效缺一不可 以生存时间延长和生活质量提高为基础的评估标准更适合中医药的疗效评估，如总生存时间（OS）和至疾病进展时间（TTP）；

肿瘤个体化治疗“梦境”成为“现实”…… 中医药强化、巩固、维持程序化的治疗理念将为系统观察中医药在肿瘤中的作用优势奠定基础； 个体化治疗体系的内涵建设和评估是贯彻中医程序化治疗理念的基础； 最佳客观化的疗效评价体系的完善和建立将促进中医药在肿瘤治疗中的作用优势进一步体现。 理论探讨需要证据支撑 肿瘤个体化治疗“梦境”成为“现实”……