卵巢过度刺激综合征 OHSS ( ovary hyperstimulation syndrome )

卵巢过度刺激综合征（OHSS）是辅助 生殖技术促排卵治疗的较常见并发症

促排卵药 —— OHSS

OHSS是一种医源性疾病 COH 发生率：0.6%-14%. （controlled ovarian hyperstimulation， 有多个卵泡发育而实施控制下超促排卵治疗) 发生率：0.6%-14%.

OHSS有一定自限性 通常10-14天可自行缓解 必须提供支持治疗,以避免严重并发症 早诊断、早治疗是保证患者生命安全的关键

OHSS的病理生理与发病机制

OHSS的病理生理与发病机制 多个卵泡的生长 雌激素水平过高 激发体内的一系列反应* 毛细血管通透性增加 水分向血管外渗出形成腹水、胸水 血管内的水分丢失，造成血液浓缩 器官缺血缺氧，重者功能衰竭，危及生命

*引起血管通透性增加的原因目前尚未完全阐明， 可能与E2、P、T、PRL、组胺、5－羟色胺、 前列腺素（PG)等相关 * OHSS与肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)、 血管内皮生长因子(VEGF)、内皮素、IL-1、 IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的关系 是目前研究的热点

E2 血E2＞3000pg/ml,或4000pg/ml， 尿E3 ＞150ug/24小时 发生OHSS危险性大

组胺 众所周知的血管通透因子， OHSS的血组胺浓度高于对照组 动物试验中H1-R阻断剂可以减少腹水 生成,但不能阻止卵巢增大、卵巢内 PGF升高

前列腺素（PG) 过高的E2可以刺激PG合成，从而引起血管 通透性增加 动物实验中用PG抑制剂消炎痛（吲哚美辛）可以防止OHSS的体液渗出

物质，血管紧张素Ⅱ（angiotension Ⅱ ,AG Ⅱ) 与醛固酮（aldosterone,ALD）共同调节体内的 肾素血管紧张素醛固酮系统 (renin aniotension aldosterone system,RAAS) RAAS是调节血压、维持电解质平衡的主要 物质，血管紧张素Ⅱ（angiotension Ⅱ ,AG Ⅱ) 与醛固酮（aldosterone,ALD）共同调节体内的 水、钠潴留、动脉压、血钾平衡。

在促超排卵中，血浆与卵液中的PR均升高，卵液中的PR为血中浓度的12倍，同时在卵液中可测到活性P、PR、血管紧张素转化酶（angiotension converting enzyme,ACE)、AG Ⅰ、 AG Ⅱ。

人类循环中90％的肾素R(Renin)为无活性的肾素原PR（prorenin), 女性体内的PR的部分来源于卵巢，LH和HCG可以刺激卵泡膜细胞和黄体PR的基因表达，血管紧张素Ⅰ，Ⅱ增多 PG合成增加，AG Ⅱ还可以抑制纤溶活性，促使血栓形成

细胞因子 在OHSS患者血、卵液、腹水中，内皮素- Ⅰ、 IL-1、IL-6、 IL-8等， TNF-α 、 VEGF均有升高，它们是否为OHSS的发病因子是当前研究的热点。

OHSS发生的高危因素

年轻人 瘦小 多囊卵巢综合症 应用HCG 妊娠后内源性HCG 释放 取卵日卵泡数＞20个

临床表现

OHSS多发生于促排卵周期中的黄体期 卵巢增大 液体渗入第三腔隙形成腹水、胸水 继而引发血容量减少、血液浓缩、电解质紊乱、少尿，严重时发生低血容量性休克、肝肾功能衰竭、血栓形成

卵巢囊性增大 卵巢过度刺激综合症时两侧卵巢增大，即使已经穿刺过卵泡，仍然有很多卵泡扩张

超声检查观察到腹腔内有腹水征象

偶有病人因为卵巢过度增大发生扭转 外阴或尿道水肿少见 有脑血栓形成报道

偶有自然妊娠时发生OHSS报道， 2004年为止报道有15例，其中11例 单胎妊娠或双胎妊娠，4例葡萄胎

分 类

1989年Golan根据临床症状、体征、B超以及实验室检查将OHSS分为轻、中、重三度，Ⅰ～Ⅴ5个级别，并且结合了1967年Rubau分级法

Golan分类法 轻 中 重 Ⅰ 仅有腹胀及不适 Ⅱ Ⅰ＋恶心、呕吐和/或腹泻 卵巢增大＜5m Ⅲ Ⅱ+B超下有腹水 卵巢直径5－12cm 轻 中 重 Ⅰ 仅有腹胀及不适 Ⅱ Ⅰ＋恶心、呕吐和/或腹泻 卵巢增大＜5m Ⅲ Ⅱ+B超下有腹水 卵巢直径5－12cm Ⅳ Ⅲ+胸水/腹水/呼吸困难 卵巢≥12cm Ⅴ Ⅳ＋低血容量改变，血 液浓缩、血液粘度增加、 凝血异常、肾血流量减少， 导致少尿、肾功异常、低血 容量休克

Navot于1992年将重度OHSS分为严重与危重2 组，其主要依据为试验室检查

Navot重度OHSS的分类 重度症状 严重 危重 卵巢≥12cm 卵巢增大 卵巢增大 重度症状 严重 危重 卵巢≥12cm 卵巢增大 卵巢增大 腹水、呼吸困难 大量腹水伴/不伴呼吸困难 大量腹水致腹部胀痛或不伴呼吸困难 血液浓缩 血球压积（HCT）＞45％ HCT ＞55％ WBC＞15000 WBC＞25000 少尿 少尿 少尿 血肌肝 0－1.5mg/dl ≥ 1.6mg/dl 肌肝清除率 ≥ 50ml/min ＜ 50ml/min 低蛋白血症 重度 重度 肝功异常 肾衰 全身水肿 血栓 ARDS

OHSS 的 预 防

㈠ 病人的选择

【病人选择】 对于瘦小、年轻、有PCOS卵巢表现的病人，以及既往发生过OHSS的病人为OHSS的高危人群，在刺激方案上应慎重。 如用相同方案，PCOS与对照组相比其卵泡数、取卵数与血E2值均高于对照组。

㈡ 刺激方案选择

应用克罗米酚（CC)并GnRH的病人很少发生OHSS CC有抗E2的作用，只引起内生促性腺激素 暂时升高 GnRH使Gona对卵巢作用时间短

减少HMG的剂量，可以降低OHSS的发生率？

⑷高危人群应用低剂量促性腺激素缓增方案（low-dose step-up protocol)并小心监测。 将low-dose方案与传统方案相对比，卵泡总数明显减少，而大卵泡数并不减少，HCG日血中E2低，而OHSS的发生率明显降低。

㈢ HCG的应用

在高危人群中不用HCG，可抑制排卵 与卵泡黄素化，防止OHSS

未用GnRH-a降调节的患者，可用GnRH-a代 替HCG促排卵，可以引起自然LH峰，减少 OHSS的发生

促性腺激素的半衰期： LH: 1h FSH: 3h HCG: 5~6h

GnRH激动剂(以天然的GnRH活性为1)： GnRHa 生物活性 曲谱瑞林（达菲林、达必佳） 100 戈舍瑞林（诺雷德） 50 亮丙瑞林（抑那通） 布舍瑞林 阿拉瑞林

A.HCG5000IU B.曲谱瑞林0.1mg C.阿拉瑞林0.3mg

诱发LH峰及其峰值下降时间的比较 *LH峰–-- LH＞60IU/L 例数 LH峰*（h） LH峰下降（h） 组A 72/85(84%) 16~20 36~40 组B 80/100(80%) 6~8 24 组C 26/36(72%) 6~10 *LH峰–-- LH＞60IU/L

三组临床妊娠结局的比较 排 卵 妊 娠 流 产 OHSS* 多胎妊娠 组A 72/85(84%) 9(12%) 10 2 组B 排 卵 妊 娠 流 产 OHSS* 多胎妊娠 组A 72/85(84%) 9(12%) 10 2 组B 80/100(80%) 16(20%) 1 组C 26/36(72%) 4(15%) P值 ＞0.05 ＜0.05 *2个中度，8个轻度OHSS

诱导排卵日和黄体期血E2和P水平的比较 诱导排卵日E2(pg/ml) 黄体期 E2(pg/ml） P(pg/ml) 组A 3442±628 3442±628　　　 1026±549*# 38.65±18.68 # 组B 3648±731 605±219* 20.63±12.25 组C 3468±723 688±222* 22.44±11.73 *比较排卵日和黄体期血E2和P水平的差异，P＜0.05 #比较组A和组B E2和P水平的差异， P＜0.05

结 论 阿拉瑞林、曲谱瑞林和HCG有相同的诱导排卵作用 GnRHa可以替代HCG诱导排卵，预防 OHSS的发生 结 论 阿拉瑞林、曲谱瑞林和HCG有相同的诱导排卵作用 GnRHa可以替代HCG诱导排卵，预防 OHSS的发生 GnRHa影响黄体功能，需补充黄体酮

减少HCG量，但仍需要最小排卵剂量 5000IU

Coasting 法： Sher于1993年提出对于OHSS高危人群采用“prolonged coasting”,即当有30％卵泡直径超过15mm，血E2＞6000pg/ml,总卵泡数＞30个时，终止促性腺激素的使用，而继用GnRH-a，此后每日测定血中E2浓度，当E2＜3000pg/ml时再用HCG。 Sher报道51例病人Coasting时间＞6天无一例OHSS发生。

黄体支持: 在随机研究中，HCG被证实增加OHSS的危险性，所以孕激素被文献推荐用于黄体支持，尤其是在OHSS高危人群中，可以减少OHSS的发生。

卵泡抽吸: 取卵时尽量穿刺所有卵泡，以减少其内容（卵液与颗粒细胞），从而使血管活性物质减少，但不能完全防止OHSS的发生。

选择性一侧卵泡提前抽吸术（early timed follicular aspiration,ETFA) 应用HCG后10－12小时行选择性一侧卵泡提前抽吸，可以降低血E2浓度，减少血管活性因子的生成，降低了OHSS的发病率而妊娠率无改变。 ETFA的有效关键在于时间的选择，在排卵前24小时内卵泡内发生重要的变化，抽吸掉卵液与其内的内分泌、旁分泌、自分泌因子，使排卵前卵泡的内环境发生改变，阻止了抽吸卵泡的黄素化，而对侧卵泡的成熟与黄素化不受影响。

白蛋白预防OHSS: Ascch第一个提出取卵同时应用白蛋白可以减少OHSS的发生。他通过临床研究提出白蛋白不仅可以预防OHSS，而且减轻了其严重程度。但是也有报告用白蛋白并不能预防OHSS。不同的试验结果可能与白蛋白的使用剂量或使用时间长短的差别有关。所以是否应用白蛋白可预防OHSS仍不确定，其作用机理仍需探讨。

冷冻胚胎 在高危人群中可采用冷冻胚胎的方法，避免了内生HCG的作用。

治 疗

OHSS症状为自限性,多发生于HCG应用后的3天内，出现腹水，10天后缓解，其严重程度与卵泡质量及血E2有关 如妊娠，将继续持续一段时间，并可能病情加重 如流产，病情很快好转，腹水很快消退 合并妊娠者多发生于HCG应用后12－17天，其病情严重程度与胎囊个数有关。

治疗原则: 一旦诊断OHSS,须及时治疗,治疗以支持治疗为主。目的在于最大程度改善症状，避免严重并发症发生。

因OHSS有自限性，在2周内可自行好转，故可以根据病情轻重及是否妊娠，采取不同治疗方法。

【重度OHSS】 下述症状、体征及试验室检查结果提示为重度OHSS： ①病史或症状：恶心、呕吐、腹痛、不能进食。呕吐、腹痛出现在注射HCG48小时内，提示重度OHSS发生。 ②体征：低血压，肺部听诊呼吸音降低，大量腹水，实验室检查提示血液浓缩及电解质紊乱。

㈠ 一般治疗 治疗过程中应监测血HCT、WBC、电解质、肝肾功、尿渗透压以及出入量、腹围、体重，B超了解卵巢大小及胸腹水变化，以了解治疗效果。 尤其HCT与OHSS的轻重程度相关，可直接反映血容量的多少及血液粘度，影响肾小球流过率，以及有无血栓形成倾向。

㈡扩容 OHSS因血液浓缩,只用晶体液不能维持 体液平衡,故应予低右、白蛋白、冰冻血浆等 胶体液扩容。

【低分子右旋糖酐】 低右可以增加肾灌注量、尿量，降低 血液粘滞度，改善微循环，防止血栓形成。但 低右降低血小板粘附，有出血倾向者禁用。

【白蛋白 】 血液循环中含量最高的蛋白质，75％的胶体渗 透压由其维持，同时还可以结合并运送大量物质如一 些激素、脂肪酸、药物等，可以减少血中血管活性物 质的生物浓度。 OHSS患者血中白蛋白减少，静脉白蛋白治疗后， OHSS病情明显好转。同时白蛋白还可以纠正血中白蛋 白的丢失。

利尿剂 当存在血液浓缩、低血压时，禁用利尿剂 在肾灌注不足而功能受损时可应用多巴胺 扩血管、增加肾脏血流灌注。

纠正电解质平衡 因为扩容、利尿等治疗，以及OHSS本身液体的渗出，体内可能存在电解质失衡，故应监测血电解质，一旦电解质紊乱应予及时纠正。

穿刺 对于大量胸水、腹水的病人可在B超下行腹穿、胸穿或阴道穿刺，穿刺后并不增加流产率。尤其是在张力性腹水的病人，扩容后HCT下降，但尿量不增多，其原因为过多的腹水增大腹压，而使肾血流灌注减少，即使扩容仍不能增加动脉灌注量，因而持续存在少尿现象。这种情况下最好的治疗就是腹穿，放掉腹水后腹压下降可迅速增加肾血流量，随即尿量增多。

穿刺最好在B超下进行，以免损伤增大的卵巢。 穿刺指征：胸水、少尿、血肌肝1.0mg/dl,肌肝清除率降低,张力性腹水以及危重的OHSS发生肾衰、血栓等。 在有腹腔内出血或血流动力学不稳定的情况下禁忌腹穿。

国外有学者应用持续性腹水自动回输系统 （continuous autotransfusion system of ascite,CATSA)将腹水回输给病人，以避免蛋 白质丢失过多。

组胺抑制剂的应用？ 虽有报道组胺抑制剂可减少腹水的生 成，但现仍无足够证据证明OHSS中组胺确 实升高而应用H1-R拮抗剂可减轻OHSS症状。

终止妊娠 在有严重症状，如血栓、ARDS、肾衰、或多脏器衰竭时必须终止妊娠。同时应监测中心静脉压（CVP）、肺楔压、尿量、血肌肝，以及肌肝清除率、血气分析。

手术治疗 如发生卵巢过大而扭转或卵巢囊肿破裂，腹腔内出血时，必须开腹手术。

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