第八章 脂类药物的生产 内容： 概述 重要脂类药物的生产

第一节 概述 脂类是脂肪、类脂及其衍生物的简称。 化学组成和结构上有着很大的差异，但具有共同的物理性质－脂溶性。 第一节 概述 脂类是脂肪、类脂及其衍生物的简称。 化学组成和结构上有着很大的差异，但具有共同的物理性质－脂溶性。 在体内以游离或结合形式存在于组织细胞中。 可通过生物组织抽提、微生物发酵、酶转化及化学合成等途径制取。

一 脂类药物的分类 （一）根据脂类药物的化学结构分为： 脂肪类：亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸（DHA）等。 磷脂类：卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂等。 糖苷脂：神经节苷脂等。 萜式脂类：鲨烯。 固醇及类固醇：胆固醇、胆酸、胆汁酸、蟾毒配基等。 其他：胆红素、辅酶Ｑ１０、人工牛黄、人工牛胆。

DHA 鲨烯 胆酸

（二）生物化学上的分类： 单纯脂：脂肪酸与醇类构成的脂。如：甘油三酯、蜡等。 复合脂：磷脂、糖苷脂等。 异戊二烯系脂：多萜类、固醇和类固醇。

二 脂类药物的临床应用 1、胆酸类药物临床应用 胆酸类化合物是人及动物肝脏产生的甾体类化合物，对肠道脂肪起乳化作用，促进脂肪消化吸收，同时促进肠道正常菌丛繁殖，抑制致病菌生长，保持肠道正常功能。 胆酸钠用于治疗胆囊炎、胆汁缺乏及消化不良。 鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸治疗胆结石。 猪去氧胆酸治疗高血脂病，也是人工牛黄的原料。

2、色素类药物临床应用 3、不饱和脂肪酸类药物临床应用 4、磷脂类药物临床应用 色素类药物有胆红素、胆绿素、血红素、原卟啉、血卟啉及其衍生物。 3、不饱和脂肪酸类药物临床应用 该类药物包括前列腺素、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸及二十碳五烯酸等。 4、磷脂类药物临床应用 该类药物主要有卵磷脂及脑磷脂，二者皆有增强神经组织及调节高级神经活动作用，又是血浆脂肪良好乳化剂，有促进胆固醇及脂肪运输作用。

5、固醇类药物临床应用 该类药物包括胆固醇、麦角固醇及β－谷固醇。 6、人工牛黄临床应用 根据天然牛黄（牛胆结石）而人工合成的脂类药物，主要成分有胆红素、胆酸、猪胆酸、胆固醇及无机盐，是百多种中成药的重要原料药。

三 脂类药物的制备方法 （一）脂类药物制备 1 直接抽提法 三 脂类药物的制备方法 （一）脂类药物制备 1 直接抽提法 有些脂类药物是以游离形式存在的，如卵磷脂、脑磷脂、亚油酸、花生四烯酸及前列腺素等。根据溶解性质采用相应溶剂系统直接抽提出粗品，经分离纯化得到精品。

体内有些脂类药物与其它成分构成复合物，含这些成分的组织需经水解或适当处理后再水解，再分离纯化。 2 水解法 体内有些脂类药物与其它成分构成复合物，含这些成分的组织需经水解或适当处理后再水解，再分离纯化。 自然界中脂类的形态是以结合形式存在： 中性和非极性脂类 以分子间力与脂类、蛋白质结合 极性脂类 以氢键、静电力与蛋白质分子结合 脂肪酸类 以酯、酰胺、糖苷等与糖分子共价结合。 疏水结合的脂类 一般用非极性溶剂 与生物膜结合的脂类用极性较强的溶剂以断开氢键 共价结合的脂类用酸或碱水解。 现多用组合溶剂，以醇为组合溶剂的必需部分，因其可使生物组织中的脂类降解酶失活。

举例： 脑干中胆固醇酯经丙酮抽提，浓缩后残留物用乙醇结晶，再用硫酸水解和结晶才能获得胆固醇。 辅酶Ｑ１０与线粒体膜结合，从猪心提取时先用NaOH水解，再用石油醚抽提及纯化。 胆汁中胆酸大都与牛磺酸或甘氨酸结合成结合型胆汁酸，要获得游离胆酸，须将胆汁用10％NaOH加热水解后纯化。

3 化学合成或半合成法 4 生物转化法 发酵、动植物细胞培养及酶工程技术可统称为生物转化法，来源于生物体的多种脂类药物亦可采用生物转化法生产。 如用微生物发酵法或烟草细胞培养法生产辅酶Ｑ１０； 紫草细胞培养生产紫草素； 牛磺石胆酸经微生物羟化酶转化为牛磺熊去氧胆酸。

（二）、脂类药物的分离 通常用溶解度法及吸附分离法分离。 （1）溶解度法 是依据脂类药物在不同溶剂中溶解度差异进行分离的方法。如： （1）溶解度法 是依据脂类药物在不同溶剂中溶解度差异进行分离的方法。如： 游离胆红素在酸性条件溶于氯仿及二氯甲烷。 卵磷脂溶于乙醇，不溶于丙酮。 脑磷脂溶于乙醚而不溶于丙酮和乙醇。

根据吸附剂对各种成分吸附力的差异进行分离。 如： （2）吸附分离法 根据吸附剂对各种成分吸附力的差异进行分离。 如： 家禽胆汁中提取的鹅去氧胆酸粗品经硅胶柱层析及乙醇－三氯甲烷溶液梯度洗脱即可与其他杂质分离。 前列腺素E粗品经硅胶柱层析及硝酸银硅胶柱层析分离得精品。 经分离的脂类药物常含微量杂质，需采用结晶法、重结晶法及有机溶剂沉淀法等进行精制。

（3）超临界流体萃取 近年来超临界流体萃取也已广泛用于脂类药物的分离纯化中。 超临界流体（Supercritical Fluid，SF）是处于临界温度（Tc）和临界压力（Pc）以上，介于气体和液体之间的流体。超临界流体具有气体和液体的双重特性。SF对许多物质有很强的溶解能力。超临界流体萃取，就是利用超临界流体的这一强溶解能力特性，从动、植物中提取各种有效成份，再通过减压将其释放出来的过程。 如用SF-CO2提取番茄素及从蛋黄中分离卵磷脂。

第二节 重要脂类药物的制备 胆酸类药物 色素类药物 不饱和脂肪酸类药物 磷脂类药物 固醇类药物 人工牛黄的制备

一 胆酸类药物的制备 胆酸类药物大多为24个碳原子构成的胆烷酸。人及动物体内存在的胆酸类物质是由胆固醇经肝脏代谢产生。 其中胆酸及鹅去氧胆酸为初级胆酸，在肠道微生物作用下生成去氧胆酸、猪去氧胆酸及石胆酸等次级胆酸。 体内胆酸类化合物在肝脏大都与甘氨酸或牛磺酸形成结合型胆酸，总称胆汁酸。 在胆酸类化合物分子结构中，由于甾环上羟基的数量、位置及构型的差异，形成多种化合物。

胆酸 鹅去氧胆酸 熊去氧胆酸

（一）胆酸的制备 （1）胆酸结构与性质 除猪属胆汁外，胆酸存在于许多脊椎动物胆汁中，牛、羊及狗胆汁中含量最为丰富，并以结合型胆汁酸形式存在。 熔点198℃；有旋光；pK为6.4；在15℃时，水中溶解度（g／L）为0.28，乙醇中为30.56，乙醚中为1.22，氯仿中为 5.08，苯中为0.36，丙酮中为28.24，冰醋酸中为152.15，其钠盐在水中为568.9g／L。 在稀乙酸溶液中得到结晶呈白色片状，味先甜后苦。

（2）工艺路线：

工艺过程： 皂化、酸化、干燥：去牛羊胆汁加10％NaOH，加热煮沸皂化12～18h，不断补充蒸发失去的水分。冷却后用硫酸酸化至pH1，胆酸即浮在水面，取出，置锅内加水加热煮沸，成块状物，取出漂洗至无酸性，75℃干燥，磨粉即得粗制牛羊胆酸。 精制、结晶、干燥：粗制牛羊胆酸加入等体积95％乙醇，加热搅拌回流至完全溶解，4℃冷却结晶，24h。取出捣碎，过滤，结晶用95％乙醇洗至无色，滤干。再加4倍量95％乙醇并加10％～15％活性炭加热搅拌回流，冷却结晶，得到精制品。

（3）检验 含量测定：胆酸与其他甾醇一样，在酸性条件下与糠醛产生Gergary－Pascoe反应，产生紫色物质。 （4）用途：为配制人工牛黄原料。

（二）熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid，UDCA） 自70％乙醇中形成白色粉末状结晶，味苦。熔点203℃；有旋光。易溶于醇、氯仿、冰醋酸、丙酮及稀碱液；微溶于乙醚及醋酸乙酯；难溶于水及稀矿酸。 UDCA来源稀少，医药工业上采用胆酸为原料，经酯化、酰化、氧化、还原、再氧化及再还原六步反应制备。

（2）反应路线：

（3） 应用 UDCA具有利胆、溶胆石及改善肝功能作用。，用于治疗高血压症、急性及慢性肝炎、肝硬变、肝中毒及治疗胆固醇结石症。

二 色素类药物 （一） 胆红素的制备

（1）胆红素结构与性质 胆红素（Bilirubin）存在于人及多种动物胆汁中，亦为胆结石主要成分。乳牛及狗胆汁中含量最高，猪及人胆汁次之，牛胆汁更次之。 胆红素在动物肝脏中存在形式较复杂，大都与葡萄糖醛酸结合成酯，也有与葡萄糖或木糖成酯者，游离者甚少。 结合胆红素为弱酸性，溶于水，带电荷，难透过细胞膜，游离者溶于脂肪，易透过细胞膜进入细胞。 游离胆红素溶于二氯甲烷、氯仿、氯苯及苯等有机溶剂和稀碱浴液，微溶于乙醇，不溶于乙醚及水。其钠盐溶于水，不溶于二氯甲烷及氯仿，或钙、镁及钡盐不溶于水。

（2）工艺路线： （钙盐间接提取法）

工艺过程： 成钙盐：新鲜猪胆汁搅拌下加3～3.5倍量饱和石灰水上清液，搅拌5～10min，pH11～12，升温，将在50～60℃以前的泡沫用纱布网除去，再升温至沸2min，注意防止胆红素盐溢出。冷却后，过滤，得胆红素钙盐。 酸化、沉淀、干燥：胆红素钙盐加0.8倍水调成糊状，过筛，加0.3％偏重亚硫酸钠抗氧化，调pH1.5，静置4h，过滤，滤饼加80％乙醇捣碎混匀，静置过夜，分层沉淀。除去上层乙醇液，再加80％乙醇及抗氧化剂，搅拌后浸泡过夜，如此重复3～4次，至醇液不显黑色。抽滤，滤饼70 ℃以下烘干，得胆红素成品。收率：0.02％～0.04％。

其他生产方法： 改进的钙盐－三氯甲烷提取法：氯化钙代替石灰水。 D－261树脂提取法：

（3）检验： 有重氮化显色法和摩尔吸收系数法： （4）用途： 治疗白血病的药物之一，是合成人工牛黄的原料，对乙脑病毒和W256细胞具有强抑制功效。

三 不饱和脂肪酸类药物的制备 前列腺素 （Prostaglandin， PG） 三 不饱和脂肪酸类药物的制备 前列腺素 （Prostaglandin， PG） 前列腺素为二十碳五元环前列腺烷酸的一族衍生物，共分八类。在体内PG皆由花生三烯酸、花生四烯酸及花生五烯酸等经PG合成酶转化而成， PG合成酶存在于动物组织中，如羊精囊、羊睾丸、兔肾髓质及大鼠肾髓质等，以羊精囊含量为最高。 对呼吸系统、胃肠系统、泌尿系统、循环体统、炎症及神经系统具有广泛的作用。

（1）前列腺素E2（PGE2）结构和性质： PGE2为白色结晶，熔点68～69℃，溶于醋酸乙酯、丙酮、乙醚、甲醇及乙醇等有机溶剂，不溶于水。在酸性和碱性条件下可分别异构化为PGA2和PGB2，后二者紫外吸收最大波长分别为217nm和278nm。

（2）生产工艺 生产天然前列腺素的方法有生物合成法、化学合成法和半合成法。 我国采用花生四烯酸为前体，从羊精囊中提取前列腺素合成酶加入谷胱甘肽、氢醌等辅助刺激剂，在充分给氧的条件下，使花生四烯酸转化成前列腺素，最后分离、提纯得PGE2。

半合成法工艺路线 绵羊精囊 酶的制备 酶混悬液 孵育 氢醌，GSH，AA，O2 反应液 提取 pH3 PGS粗品 分离 PGE粗品 重结晶 KCl，EDTA－Na2 pH8±0.1 酶混悬液 孵育 氢醌，GSH，AA，O2 37～38℃，1h 反应液 提取 pH3 PGS粗品 分离 硅胶柱 PGE粗品 精制 硝酸银 重结晶 乙酸乙酯－己烷 PGE2成品 丙酮，乙醚，二氯甲烷 PGE2（油）

四 磷脂类药物的制备 磷脂类药物中除神经磷脂等少数成分外，其结构中大多含甘油基团，如磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂及缩醛磷脂等，故统称为甘油磷脂。 1、卵磷脂（Lecithin）的结构 2、卵磷脂性质 卵磷脂存在于动物各组织及器官中，脑、精液、肾上腺及红血球含量最多，卵黄中含量高达8％～10％，其在植物组织中含量甚少，唯大豆中含量甚高。

卵磷脂为白色蜡状物质，无熔点，有旋光性，在空气中因不饱和脂肪酸烃链氧化而变色。极易溶于乙醚及乙醇，不溶于水，为两性电解质，pI为6

3、卵磷脂制备 （1）工艺路线： 

4、应用 临床上用于治疗婴儿湿疹、神经衰弱、肝炎、肝硬化及动脉粥样硬化等。本品也可用作化学试剂。

五 固醇类药物的制备 固醇类药物包括胆固醇、麦角固醇及β -谷固醇等，均为甾体化合物。 1 胆固醇的结构与性质 1 胆固醇的结构与性质 胆固醇（Cholesterol）为动物细胞膜重要成分，亦为体内固醇类激素、维生素D及胆酸之前体，存在于所有组织中，脑及神经含量最高，其次肝脏、肾上腺、卵黄及羊毛脂中含量亦甚丰富，同时亦为胆结石之主要成分。

胆固醇自稀醇中可形成白色闪光片状一水合物晶体，于70～80℃成为无水物。 难溶于水，易溶于乙醇、氯仿、丙酮、吡啶、苯、石油醚、油脂及乙醚。

2 工艺路线：

3 用途 胆固醇为人工牛黄重要成分之一，也是合成维生素D2及D3起始材料和化妆品原料,并是药物制剂良好的表面活性剂。

六 人工牛黄的制备 牛黄为病牛胆囊、胆管及肝管中结石，称为天然牛黄。其主要成分为胆红素、多种胆酸及胆固醇等，其次为脂肪酸、卵磷脂、钙、镁、铁、钾及钠等，此外尚有微量粘蛋白、肽类、氨基酸、胡萝卜素、锰、硫、磷、氯及维生素D等。 我国自50年代以来即据天然牛黄之化学组成，采用人工方法配制牛黄，称为人工牛黄。

1 人工牛黄组成（处方 ）： 原料名称 标准规格 比例（％） 胆红素 ≥60％ 0.7 胆酸 ≥80％ 12.5 α －猪脱氧胆酸 mp.>150℃ 15.00 胆固醇 2.00 磷酸氢钙 药用 3.00 硫酸镁 1.50 硫酸亚铁 0.50 淀粉 含水量<4% 加至全量

2 工艺路线： 3 作用与用途： 人工牛黄是一种重要中药材，亦为生化药。有清热解毒、祛痰及定惊作用。