萎缩性胃炎诊断、监测和 干预阻断研究 浙江大学医学院附属第二医院 王良静

萎缩性胃炎全球患病情况（％） N=3433 N=2081 N=1105 N=451 N=742 Asaka, M Helicobacter. 2001; 6: 294-9 Gut. 2002; 50: 779-85 Malekzadeh R J Clin Pathol. 2004 ;57:37-42 You WC Cancer Research 1993;15:1317-21 Potet F Gastroenterol Cli Bio 1993;17:103-8

癌变调查（％） N 5373 3435 1753 ？ Yr 15 3 10 10-20 Cancer letter 2000;161:105-12 Gut. 2002; 50: 378-81 Cent Eur J Public Health. 1997; 5: 117-21 Cancer Research 1993;15:1317-21 潘国宗，曹世植主编.现代 胃肠病学 1998年

萎缩性胃炎的内镜诊断和监测 萎缩性胃炎的病理发生 萎缩性胃炎的干预和阻断

1996年新悉尼系统(Updated Sydney System) 国际慢性胃炎诊治指南: 1996年新悉尼系统(Updated Sydney System) 非萎缩性胃炎 慢性胃炎 萎缩性胃炎 特殊类型胃炎 直观模拟评分(visual analogue scales)： H.pylori密度 、炎症、萎缩、肠化程度分级 Dixon MF, et al. The American Journal of Surgical Pathology,1996,20(10):1161-81

直观模拟评分(visual analogue scales): 病理学H.pylori密度 、炎症、萎缩、肠化程度分级 Dixon MF, et al. The American Journal of Surgical Pathology,1996,20(10):1161-81

慢性胃炎的内镜诊断(大连2003) 中华医学会消化内镜学分会.中华消化内镜杂志,2004,21(2):77-8

慢性萎缩性胃炎特征（Correa，1998） 项目 弥漫性胃体部 弥漫性胃窦部 灶性 部位 泌酸黏膜 胃窦 胃体、窦、底 项目 弥漫性胃体部 弥漫性胃窦部 灶性 部位 泌酸黏膜 胃窦 胃体、窦、底 病理改变 萎缩、DYS/IM 淋巴细胞浸润 萎缩、DYS/IM 基因素质 显性长染色体 异性生殖 隐性长染色体 血型 A型常见 O型常见 血型同人群分布 伴发溃疡 无 十二指肠或幽门 高胃部 胃酸分泌 减少 升高或正常 减少 血胃泌素 升高 正常 变化不定 胃癌危险性 升高 无关 升高

慢性萎缩性胃炎内镜诊断新技术 “胃小凹”模式和粘膜色彩表现 胃表面血管结构识别 放大内镜，色素内镜 胃表面血管结构识别 （Narrow banding image ， 窄带成像内镜技术） 对内镜图像捕捉信息进行数字化重建 Kudo J Clin Pathol 1994 Dye spraying method with use such as indigocarmine, methylene blue or crystal violet has been reported as a useful technique for the detection of flat and depressed type lesions, histological evaluation of the detected lesions and for invasion depth diagnosis. Recently, it is reported that dye spray technique is also useful for the early detection of the dysplastic lesions in the long standing ulcerative colitis. Yao K. GIE 2002

放大胃镜 正常由胃体到胃窦观察可见胃小凹由点状经短线状向连续线状过度（A-B-C型）。 点状 短线状 胃体粘膜萎缩时可呈AB、B型，胃窦部萎缩呈BC、CD、D等多种类型。 诊断慢性萎缩性胃炎与病理符合率达96.7％ 中、重度肠化生诊断符合率均75％ 皱绸状 网状 夏玉亭，于中麟 胃炎临床研究进展 2003年 第一版 周丽雅. 中华内镜杂志，2002，18：84-86

靛胭脂染色（对比法）

肠化识别 染色内镜（美蓝吸收法）

喷洒碳酸氢钠＋刚果红 肌注五肽胃泌素 泌酸区－萎缩部位 染色内镜（刚果红反应法）

放大色素内镜 小点状 直线状型 伴有轻度弯曲长椭圆型 分枝管状型 绒毛状型

Narrow-band imaging 系统 改变传统视觉成分（红，绿，蓝）为特定窄波长成分 Narrow band filters Video endoscopes use white light from a xenon source for illumination. The reflected light is captured by a charge-couple device (CCD) chip. The reflectance spectrum differs from the emission spectrum of the light source. During live observation, the spectral composition is influenced by the structure of the tissue and the blood flow. The depth of penetration depends on the wave length used- superficial for blue band, deep for the red band and intermediate for the green band. In the RGB sequential imaging system, a rotating interference is interposed after the emission of white light spectrum in the incidence light. In the NBI, there are gaps between the three bands, they do not cover the full range of the visible spectrum and the depth of penetration therefore differs Broad band filters

微血管结构 非肿瘤粘膜: 皮下网状血管规则排列 肿瘤粘膜: 曲线, 血管不规则扩张 (分支状, 环状, 戒指状) 癌与非癌交界处粘膜 A study of 27 patients using magnifying endoscopes Yao K et al. GIE 2002

慢性胃炎患者微血管检查 在Hp相关性胃炎中少见规则排列（R）的微血管结构. 在萎缩和肠化患者，血管经常模糊不清 平 均 内 镜 积 分 A study of 92 patients with or without H. pylori infection 平 均 内 镜 积 分 Nakagawa et al. GIE 2003

萎缩性胃炎癌变监测指标 （Screening markers） PGI/PGII比值 增生带的厚度和BrdU标记增生带移行程度 自动化图象分析仪评价腺管与间质、细胞膜与细胞浆之比 DNA含量、核仁组成区嗜银蛋白（Ag-NoR）、胃癌相关抗原（MG7Ag） 胡家露 中华消化杂志 1996; 16: 14-17 Sanduleanu S Eur J Clin Invest. 2003; 33: 147-54

胃癌前病变的准确诊断 和监测随访 内镜活检： 活检代表性和病理医生的主观偏差 长期随访： 随访指标的准确性和胃粘膜定标活检技术 CAG/IM分型分级和中、重度DYS病理标准不一 长期随访： 随访指标的准确性和胃粘膜定标活检技术 姒健敏 新型体腔粘膜定标活检仪 ZL 01276535.X 姒健敏 中华消化杂志 2003；23:645-46

Marking Targeting Biposy （MTB）

MTB监测胃癌前病变过程 病灶 定标 定标后 47周 定标后 33周

胃癌前病变定标标记存留时间

2006.10.18 萎缩性胃炎 2007.3.15 胃体中部粗糙 胃体部轻度萎缩性胃炎伴肠化 胃体部腺癌

癌前病变病理判别和发生过程

病理组织学 异型增生(上皮内瘤变)是重要的胃癌前病变。可分为轻度和重度(或低级别和高级别)两级。异型增生和上皮内瘤变是同义词，后者是WHO 国际癌症研究协会推荐使用的术语。 胃癌前病变：CAG伴中重度肠化、中-重度异型增生 2006年中华消化学会慢性胃炎共识意见

胃黏膜上皮异型增生组织病理学特点的模式图 胃黏膜异型增生组织学分型: 1.腺瘤型异型增生 2.隐窝型异型增生 3.再生型异型增生 胃黏膜上皮异型增生组织病理学特点的模式图

球样型异型增生(globoid dysplasia) 球样细胞多位于胃腺颈部和肠化生腺管隐窝部，单个或 成簇存在，极性消失 球样异型增生细胞多在胃印戒细胞癌旁发现，可见到球 样异型增生细胞与印戒样癌细胞移行的组织学图象。一 般认为球样异型增生是胃印戒细胞癌的癌前病变 绝大多数球样异型增生细胞显示CEA阳性，提示其伴有分 化异常

胃黏膜腺瘤型异型增生(重度)-癌变

胃粘膜修复细胞增殖过程 粘膜上皮修复 粘液产生 上移 增殖区位于颈部和峡部 （MNC、干细胞 ） 分化成熟 下移 特化上皮细胞 Mucous neck cell 粘液产生 上移 增殖区位于颈部和峡部 （MNC、干细胞 ） 分化成熟 下移 特化上皮细胞 （壁细胞 主细胞） 胃粘膜修复细胞增殖过程 Irvin MJ Med 2003; 52 (2): 134–137

胃黏膜上皮异型增生的组织发生 胃腺颈部干细胞 胃型再生型异型增生 球样型异型增生 肠型再生型异型增生 肠上皮化生 隐窝型异型增生 肠上皮化生 隐窝型异型增生 隐窝部增殖区 腺瘤型异型增生

浅表扩散型胃癌：起始于胃黏膜腺颈部(干/祖细胞)

胃粘液颈细胞的细胞分化和调控模式 EGF EGF 炎症细胞 ECL细胞 胃黏液颈细胞 胃黏膜细胞 胃粘膜上皮细胞： 粘蛋白MUC6 TFF 促炎症因子CINC-2β 胃粘膜上皮细胞： 粘蛋白MUC6 TFF ECL细胞 胃泌素 胃黏液颈细胞 胃黏膜细胞 主细胞 ： 胃蛋白酶 壁细胞： 胃酸 内分泌细胞 ：胃泌素 EGF EGF

萎缩性胃炎的干预阻断研究

胃粘膜炎性损害修复过程 完全修复 浅表性胃炎 糜烂性胃炎 深层损害 周围腺上皮再生性修复 萎缩性胃炎 不可逆损害 间变、癌变 轻~中 部分 不可逆损害 间变、癌变 轻~中 部分 重

CAG/IM 能否逆转？ 逆转治疗可行 干细胞严重破坏 逆转治疗困难、癌变倾向 肠化细胞的过度增殖 干细胞保留，主、壁细胞再生 新隐窝正常发育，腺体重新排列 逆转治疗可行 干细胞严重破坏 肠化细胞的过度增殖 逆转治疗困难、癌变倾向 CAG/IM的逆转: 胃粘膜上皮的修复和足够特化细胞产生 Dixon MF. Gut 2001;49:2-4

潜在靶位 萎缩性胃炎 – 治疗 减弱攻击因子 增强胃粘膜防 稳定胃内微环境 御功能 根除Hp 酒精、药物 补充抗氧化剂 柱状细胞稳定剂 维生素、叶酸 柱状细胞稳定剂 内、外源性 EGF 制酸剂 硫糖铝 增强胃粘膜防 御功能 前列腺素药物 稳定胃内微环境

根除Hp治疗 51项研究荟萃分析：悉尼胃炎分级标化 25个研究CAG改善;11个明显改善;5个长期随访（>12月）的研究2个改善；28个研究提示肠化的改善，4个为明显 哥伦比亚胃癌高发地区 852名胃癌前病变患者Hp根除，随访36－72月，萎缩、肠化显著改善 动物实验 蒙古沙鼠早期根除Hp，萎缩、肠化能够完全回复 Hojo Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:1923-32 Correa J Natl Cancer Inst 2000;92:1881-2 Keto J Physiol Paris. 2001;95:429-36

Hp根除治疗的效应 粘膜炎症的消退 DNA氧化损伤的清除 细胞更新的正常化 低泌酸的改善 抗氧化剂的增加 改变基因不稳定状态，癌变预防

增强胃粘膜的防御功能 胃粘膜上皮的修复和足够特化细胞的产生 柱状细胞稳定剂 硫糖铝 内、外源性EGF 云母

模型 正常 治疗后 肠化

Selbex对CAG模型的干预作用 有防止胃腺体萎缩作用 正常对照: CAG模型对照 替普瑞酮干预: 制模起始200mg/d共24周

云母对AG逆转和细胞增殖作用 PCNA EGFR A 正常 B 模型 C 云母80mg/kg D云母160mg/kg E 云母320mg/kg

补充抗氧化剂 长期补充抗氧化维生素(维生素C和维生素E)、叶酸和β胡萝卜素 机理：DNA的甲基化稳定作用，最终凋亡途径，清除突变细胞 朱舜时 胃肠病学 2002;7:73-78 Zullo A Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1303–9

23 factorial design treatment 852 patients with CAG / IM anti-Hp triple therapy 3 ascorbic acid 1 beta-carotene 2 Placebo 4 23 factorial design treatment Repeat endoscopies 3 and 6 years IM Group CAG group RR = 4.8 RR=5. 1 RR=5.0 Group 3 2 1 RR = 3.1 RR=3.4 RR=3.4 Group 3 2 1 Combinations treatments did not increase the regression rate RR: Relative risks of regression . Correa P J Natl Cancer Inst. 2000 6; 92: 1881-8

小结 认识萎缩性胃炎的诊断方法 提高萎缩性胃炎识别和监测手段 重视胃癌前病变病理发生过程 寻求萎缩性胃炎干预阻断时机和方法

谢 谢