北京市药品不良反应监测中心 北京市药品评价中心 张黎明 沟通--- 药品不良反应的监测与报告 北京市药品不良反应监测中心 北京市药品评价中心 张黎明

受权人在不良反应监测工作中的职责 受权人作为负责药品生产质量的高层专业管理人 员，通常是企业质量管理体系的最高负责人 有督促本企业相关部门履行药品不良反应的监测 和报告的责任 了解产品不良反应的信息，对于产品的研发、生 产工艺的改进、产品的召回等方面具有重要意义。

第一部分 不良反应监测的开始…….

反应停 五十年恩怨 科学家们在研制反应停时， 并没有料到这种药物会产生 如此可怕的副作用。

成立监测机构 1962年，世界卫生大会责成WHO卫生总干事研究防治药物灾难性事件的有效措施，并“确保将药物新的严重不良反应迅速通报到各国卫生行政机构”，遂在美国成立药物不良反应合作监测的国际组织 1971年在瑞士日内瓦建立全球ADR数据库 1978年搬迁到瑞典的乌普萨拉市至今。 最早有12个国家，现在发展到59个，中国1998年3月参加

第二部分 药品不良反应。。。。。。

药品不良反应概念 药物不良反应（adverse drug reactions,简称ADR） 指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。

药品不良反应与药品不良事件 药品不良事件（ADE）是指因果关系尚未确定的反应，此反应不能肯定是由该药引起的，尚需要进一步评估。 与药品不良反应含义不同，一般来说，药品不良反应是指因果关系已确定的反应。 相关概念 药品不良反应上报原则：可疑即报

药品不良反应的特殊性 1.普遍性:凡“药”三分毒,中药西药概莫例外;警惕有人玩弄文字 游戏,提出“保健食品”不是药,故无毒性; 2.特异性:因药而异;因人而异; 3.滞后性:上市前临床试验研究受限(人数、年龄、病种、病情、 时间等);有一个量变过程,短则数月,长则数十年,重在积累; 4.长期性:罕见反应需几年、十几年才能发现1例; 5.可塑性:坏事可以变为好事;老药新用;创制新药 6.可控性:国家、社会有关单位,包括舆论界和新闻媒体,有组织、 有计划进行监管和宣传教育,可将ADR减少到最低限度;

老药新用 开发新药 米诺地尔: 降压药—长毛—改做生发剂 沙度利胺: 抗麻风—抑制细胞增殖—治疗多发性骨髓瘤 米诺地尔: 降压药—长毛—改做生发剂 沙度利胺: 抗麻风—抑制细胞增殖—治疗多发性骨髓瘤 酮康唑: 抗真菌—降低血睾酮水平—治疗晚期前列腺癌 西地那非: 抗心绞痛—勃起亢进—治疗勃起功能紊乱(ED) 他汀类: 调血脂—刺激骨的形成—治疗骨质疏 松性骨折 开发新药 如COX-2抑制剂的发现，或将特非拉定改造为非索非拉定，氯雷他定改造为去甲氯雷他定，阿司咪唑改造为去甲阿司咪唑。

第三部分 药害事件源远流长。。。。

背景: 药品安全性问题引发关注（一） 20世纪全球重大药害事件

背景: 药品安全性问题引发关注（二） 近年来全球主要药源性事件回放 1998年 西沙必例(普瑞博思)事件 2000年 苯丙醇胺(PPA)事件 背景: 药品安全性问题引发关注（二） 近年来全球主要药源性事件回放 1998年 西沙必例(普瑞博思)事件 2000年 苯丙醇胺(PPA)事件 2001年 西伐他汀(拜斯亭)事件 2001年 马兜铃酸(关木通)事件 2004年 罗非昔布(万络)事件 赔偿48.5亿美金 2005年 米非司酮事件 2005年 雌激素(口服避孕药)事件 2005年 奥司他韦(达菲)事件

背景: 药品安全性问题引发关注（三） 近年来全球主要药源性事件回放 2006年 加替沙星（天坤）事件 2007年 培高利特（协里行）撤市事件 背景: 药品安全性问题引发关注（三） 近年来全球主要药源性事件回放 2006年 加替沙星（天坤）事件 2007年 培高利特（协里行）撤市事件 2007年 替加色罗（泽马克）撤市事件 2007年 美国14种小儿感冒止咳药安全性问题 2007年 头孢曲松安全性问题 2007年 硫酸普洛宁（凯希）事件 2007年 抑肽酶可增加患者的死亡风险 2007年 骁悉可能增加流产和先天性畸形，引起白质脑病 2008年 输美肝素中查出“多硫酸软骨”素

背景:药品不良反应原因 B A C 上市前研究局限性 D E 病例少（Too few） 研究时间短（Too short） 试验对象年龄范围窄（Too medium-aged） 用药条件控制较严（Too homogeneous） 目的单纯（Too restricted）

FDA :医药产品安全信息有限,系多种因素所致 如:临床试验中受试者样本量小 研发规划 平均需要样本量 发生率 短期治疗 (HIT) 500-1000 1:1,000 中期治疗 （例如：细菌感染） 3000-4000 1:4,000 长期治疗 （例如：血栓预防) 6000->10000 1:10,000 慢性治疗 （例如降脂药） >10000 1:20,000 罕见不良反应发生率:1:100,000,临床试验不可能发现

FDA:批准至因安全原因撤市的平均时间 3.7年 上世纪80年代 3.5年 上世纪90年代 1.6年 本世纪前10年

FDA首次批准后撤市药品百分比 制药企业更有效关注药品研发过程中 出现的安全性问题 3.2% 上世纪80年代 3.5% 上世纪90年代 1.6% 本世纪前10年 制药企业更有效关注药品研发过程中 出现的安全性问题

国内近期药害事件 2006年 SFDA接到鱼腥草注射液报高5488例，严重ADR258例、死亡44例， 1-6月致死病例25例，暂停鱼腥草注射液7个注射剂品种的使用和审批。 2007年 欣氟劣药事件 10省 99例严重ADR,死亡10例 2007年 广东百易违规生产人血丙种球蛋白事件，患者出现丙肝抗体阳性。 吊销许可 证和全部文号 2007年 白血病患儿，在鞘内注射甲氨喋呤后陆续出现下肢疼痛、无力、 进而行走困难等—清场问题，混入长春新碱，吊销许可证和全部文号 2007年 胸腺肽注射液、头孢曲松钠事件 2008年 江西博雅注射用人免疫球蛋白6人死亡

药品安全面临的形势 面临“药品安全风险高发期和矛盾凸显期” 国内： “我国2003年之后，药品安全性问题频发，目 前的形势已经比较严峻。”

第四部分 我国药品不良反应监测工作的发展

1984年----《药品管理法》颁布第24、25、26、48条涉及到上市后药 品的再评价和不良反应监测条款。 我国药品不良反应监测工作发展史 1984年----《药品管理法》颁布第24、25、26、48条涉及到上市后药 品的再评价和不良反应监测条款。 1988年----开展药品不良反应监测报告试点工作 北京、上海、广东、 湖北、黑龙江等14个医疗单位进行试点工作。 1989年----组建成立卫生部药品不良反应监察中心。相继成立了北京、 天津、湖北、湖南等10个省级中心和解放军中心。有的省还成立了地市级中心。 1998年3月----正式加入WHO国际药品监测合作中心，成为成员国。 1999年----卫生部不良反应监察中心更名为国家药品不良反应监测中心。 1999年11月----国家药品监督管理局会同卫生部联合颁布了《药品不良 反应监测管理办法（试行）》。 2001年12月1日----新修订《药品管理法》第71条明确提出“国家实行 ADR报告制度” 为开展ADR工作提供法律依据。 2003年8月----《药品不良反应信息通报》第四期正式向社会公开发布 2004年3月----《药品不良反应报告和监测管理办法》以国家食品药品 监督管理局局长令和卫生部部长令形式，正式颁布实施

1 国家中心 31 省级中心 1 解放军中心 1 新疆建设兵团 1 计生委中心 专业监测网络一直延伸到市、县: 1 国家中心 31 省级中心 1 解放军中心 1 新疆建设兵团 1 计生委中心 专业监测网络一直延伸到市、县: 多数建立了市级以上相应的专业机构 ADR监测系统

我国的药品不良反应监测网络 国家食品药品监督管理局、卫生部 WHO 国家ADR监测中心 省食品药品管理局 省卫生厅 省级ADR中心

我国开展上市后再评价工作主要围绕四个方面开展工作。 一是开展了药品淘汰工作。 二是开展了提高国家药品标准行动。 三是开展了ADR(药品不良反应)监测工作。 四是开展了部分药品临床评价工作。

第五部分 差距的原因？

我国药品不良反应监测工作发展及与发达国家的差距 来自药品本身的差距：新的严重的不良反应少 来自合理用药的差距：不良用药行为引发不良事件

中国:近100万份药品不良反应报告中 只有7个品种采取了进一步监管措施 龙胆泻肝丸 甘露聚糖肽注射液 葛根素注射液 苯甲醇注射液 莲必治注射液 加替沙星 利巴韦林颗粒

影响我国药品不良反应监测工作的主要因素 一、法律层面亟待完善 1、没有法定权威的专门机构：在临床实践中一般是通过医疗鉴定组织进行认定； 2、没有专门的补偿制度：发生药害事件，根据实际情况，医疗机构、生产企业与患者之间就补偿进行协调，或者诉诸法律。 3、没有药品召回制度：问题药品继续害人 4、没有专门的上市后药品再评价规定：以明确药品生产企业的责任。

二、监测层面： 1、临床漏报严重：药品不良反应监测工作的好坏，离不开各监测单位尤其是生产企业和临床医生的责任心，目前还存在大量漏报现状； 2、报表质量不高：由于收集报告是可疑即报，不良事件报表占一定比例，但很难明确区分是否为药品不良反应；齐二药、欣弗等药害事件虽然不是药品不良反应，但是通过药品不良反应监测系统这个渠道监测出来的，充分说明药品不良反应监测工作的预警作用。

第六部分 药品生产企业如何开展监测工作

四大因素制约生产企业开展监测工作 一是法规体系有待进一步完善。 二是企业对药品再评价的重视程度不够。 三是ADR报告质量不高。 四是药品再评价研究经费不足。

造成企业开展监测工作不足原因： 1.上市药品安全性信息收集困难 2内部信息传递缺乏有效保障机制 3.对收集的信息缺乏独立判断能力  

药品生产企业为何需要开展药品安全性监测工作 （一）是法律规定的企业应尽职责 （二）企业开展药品不良反应监测工作有优势 （三）对企业生存和发展的意义  

法律规定的企业应尽职责 1.《药品管理法》第七十一条规定：国家实行药品不良反应报告制度。 2.《药品生产质量管理规范（GMP）》 3.《药品注册管理办法》（试行） 4.《药品不良反应报告和监测管理办法》  

（一）无专职或兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的； （二）未按要求报告药品不良反应的； （三）发现药品不良反应匿而不报的； 七、处罚 《管理办法》第二十七条 　省级以上（食品）药品监督管理部门对药品生产、经营企业和除医疗机构外的药品使用单位有下列情形之一的，视情节严重程度，予以责令改正、通报批评或警告，并可处以一千元以上三万元以下的罚款；情节严重并造成不良后果的，按照有关法律法规的规定进行处罚。 　　（一）无专职或兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的； 　　（二）未按要求报告药品不良反应的； 　　（三）发现药品不良反应匿而不报的； 　　（四）未按要求修订药品说明书的； 　　（五）隐瞒药品不良反应资料。 　　医疗卫生机构有以上行为之一的，由（食品）药品监督管理部门移交同级卫生主管部门进行处理。  

切入点： 第一，选择合格的人员负责ADR监测工作。 第二，明确应报告的范围。 第三，与相关部门和企业积极合作。

企业开展药品不良反应监测有优势： 1.依托企业自身的营销、技术支持网络，可方便、快捷 的收集到医疗机构或个人发生的药品不良反应信息，并可 及时准确、有针对性地反馈药品的安全性资料。 2.掌握本企业药品在不同时间和地区的使用单位及准确 销售量，因此可直接或间接地调查、分析、估计各种药品 的不良反应发生率，有利于采用统计学方法、流行病学方 法对药品不良反应进行分析研究。 3.药品的质量研究、生产工艺、质量标准、药品稳定性 、储运条件及包装等方面的信息，有助于从源头上判断、 分析药品的不良反应及其发生原因。 4.有能力组织药品不良反应的流行病学调查，并进行药 品不良反应监测的方法学研究。

一、按要求完成本企业药品不良反应日常监测工作 ⑴《药品不良反应/事件报告表》 ⑵《药品不良反应/事件定期汇总表》 药品生产企业 药品不良反应监测工作要求 一、按要求完成本企业药品不良反应日常监测工作 ⑴《药品不良反应/事件报告表》 ⑵《药品不良反应/事件定期汇总表》 新药监测期内的药品，每年汇总报告一次；新药监期已满的药品，在首次药品批准证明文件有效期届满当年汇总报告一次，以后每5年汇总报告一次；在报告年份的1月31日前完成报告。

二、主动做好药品不良事件应急处理工作 （1）突发群体药品不良事件处理的要求 应高度重视事件处理的及时性，做到早发现、早报告、早评价、早控制。 （2）药品不良事件现场调查和分析评价 生产企业应根据所获得的药品不良事件信息，及时开展调查，尤其死亡和群体性事件，分析事件发生的原因。

第七部分 北京市监测工作现状

北京市药品不良反应监测中心 职能： 开展药品不良反应监测工作 开展医疗器械不良事件监测工作 开展药物滥用监测工作 地址：朝阳区管庄乡1号朝阳药监局4层 网址：http://www.bjda.gov.cn/tabid/61/Default.aspx

北京市历年报告收集情况

第八部分 北京市药品生产企业监测工作现状