医学遗传学

单基因遗传病 人类基因病分类 多基因遗传病

疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。 单基因遗传病（single-gene disorder，monogenic disorder） 疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。

单基因遗传病分类： ①常染色体遗传 常染色体显性遗 常染色体隐性遗传 ②X伴性遗传 X伴性显性遗传 X连锁隐性遗传 ③Y连锁遗传

第一节 系谱与系谱分析法 系谱 从先证者（proband）入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。

是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。 先证者（proband） 是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。

第二节 常染色体显性遗传病的遗传 一、常染色体显性遗传典型系谱[短指（趾）症A1型]

短指（趾）症A1型患者的主要症状是身材明显变矮，手变得更宽，所有的指（趾）骨都比正常人成比例的缩短；中间指（趾）骨缺失或与末端指（趾）骨融合，大拇指和大脚趾近端指（趾）骨变短；不论中间指（趾）骨缩短还是缺失，远端指（趾）关节都不会形成。

例如：短指症

二、婚配婚配类型与子代发病风险

三、常染色体完全显性遗传的特征 由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等 患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者； 系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者； 双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。

四、常染色体显性遗传病举例 家族性高胆固醇血症 急性间歇性卟啉症 成骨不全 神经纤维瘤 多发性家族性结肠息肉 Α珠蛋白生成障碍性贫血 肌强直性营养不良

例如：蜘蛛样指趾综合征 主动脉畸形

例如：见视频单基因遗传疾病的遗传-蜘蛛样指趾综合征

例如：神经纤维瘤

例如：见视频单基因疾病的遗传－结肠息肉

第三节 常染色体隐性遗传病的遗传 一、常染色体隐性遗传典型系谱(眼皮肤白化病ⅠA型)

白化病

二、婚配类型与子代发病风险

三、常染色体完全隐性遗传的特征 由于基因位于常染色体上，所以发生与性别无关，男女发病机会相等； 系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者； 患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者； 近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。

四、常染色体隐性遗传病举例 镰状细胞贫血 婴儿黑朦性白痴 β-地中海贫血 同型胱氨酸尿症 苯丙酮尿症 尿黑酸尿症 Friedreich家族性共济失调 半乳糖血症 肝豆状核变性 粘多糖累积症I型

患者眼底病变 例如：婴儿黑朦性痴呆

例如：见视频单基因疾病的遗传－肝豆状核变性

第四节 X连锁显性遗传病的遗传 一、X连锁显性遗传病典型系谱（低磷酸盐血症性佝偻病）

例如：低磷酸盐血症性佝偻病 （抗维生素D佝偻病）

例如：见视频单基因疾病的遗传－抗维生素D佝偻病

低磷酸盐血症性佝偻病又称抗维生素D性佝偻病是Albright在1937年首先报道的。患儿由于肾小管对磷酸盐的再吸收障碍，在新生儿期即可检测出低磷酸盐血症，碱性磷酸酶活性在出生一个月即升高。患儿多于1周岁左右发病，表现出骨骼发育畸形、生长发育迟缓等佝偻病症状和体征。大剂量维生素D治疗不能纠正其生长发育异常。

低磷酸盐血症性佝偻病致病基因PHEX（phosphate-regulating endopeptidase homolog，X-linked）定位于Xp22.11，1997年被克隆。PHEX有18个外显子，产物长749个氨基酸残基，该蛋白属于Ⅱ型膜整合的锌离子依赖性内肽酶家族，在牙发育、骨质矿化和肾磷代谢平衡方面起重要作用。点突变和缺失是导致疾病发生的主要原因。

二、X连锁显性遗传病婚配图解

三、X连锁显性遗传特点： 人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻； 患者的双亲中必有一名是该病患者； 男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常 女性患者（杂合子）的子女中各有50％的可能性是该病的患者； 系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。

四、X连锁显性遗传病举例 口面指综合征 Ⅰ型高氨血症 Ⅰ型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏) Alport综合征色素失调症

例如：色素失调

例如：口面指综合征

第五节 X连锁隐性遗传病的遗传 一、X连锁隐性遗传病的遗传典型系谱（血友病A）

血友病A（hemophilia A又称甲型血友病、抗血友病球蛋白（anti-hemophilic globin，AHG）缺乏症、第Ⅷ因子缺乏症、经典型血友病，是血浆中抗血友病球蛋白缺乏所致X连锁隐性遗传的凝血障碍性疾病。血友病A是一种X连锁隐性遗传病，F8基因定位于Xq28。

例如：血友病 关节腔因多次出血 而致关节肿大

二、婚配类型与子代发病风险 XaX XaY

三、X连锁隐性遗传病的遗传特点： 人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者； 双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者； 男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者； 如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者。

四、X连锁隐性遗传病举例 色盲 鱼鳞癣 Lesch-Nyhan综合征 眼白化病 Hunter综合征 无丙种球蛋白血症 Fabry病(糖鞘脂贮积症) Wiskott-Aldrich综合征 G-6-PD缺乏症 肾性尿崩症 慢性肉芽肿病 血友病B

例如： 见视频单基因疾病的遗传－鱼鳞病 例如：色盲

第六节 Y连锁遗传病的遗传 一、Y连锁遗传病的遗传典型系谱（外耳道多毛症）

二、Y连锁遗传病的遗传特点： 具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行传递，父转子、子传孙，因此称为全男性遗传。

三、Y连锁遗传病的遗传举例 例如：外耳道多毛

第七节 影响单基因遗传病分析的因素 一、表现度 (expressivity) 表现度是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的并异。

例如：多指症致病基因可以表现 左右手指数多少的不一。

是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。 二、外显率 ( penetrance) 是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。 外显率等于100％时为完全外显（complete penetrance）；低于100％时则为外显不全或不完全外显（incomplete penetrance）。

以多指（趾）症为例： 在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25×100％=80％。

由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。 三、拟表型 (phenocopy) 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。 例如：先天性聋哑/药物致聋哑

四、基因多效性 ( genetic pleiotropy) 一个基因可以决定或影响多个性状。

例如： 半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬化/白内障 肝豆状核变性：肝损伤/神经异常 肝豆状核变性患者肝脏病变 肝豆状核变性患者神经组织病变

一种性状可以由多个不同的基因控制。 五、遗传异质性 ( genetic heterogeneity) 例如： 智能低下： Tay-Sachs/PKU/半乳糖血症

六、遗传早显 ( anticipation) 遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。

例如：

七、延迟显性 ( delayed dominance ) 杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。 例如：Huntington舞蹈病常于30～40岁间发病。

例如：秃发 八、从性遗传 (sex-conditioned inheritance) 位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。 例如：秃发

九、限性遗传 (sex-limited inheritance) 常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。 例如：女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。

十、不完全显性遗传 (incomplete dominace) 也称为半显性（semi-dominance）遗传。它是杂合子Dd的表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表现型之间，即在杂合子Dd中显性基因D和隐性基因d的作用均得到一定程度的表现。

例如：PTC尝味能力 TT Tt tt PTC尝味者 杂合尝味者 味盲 1/750000～1/3000000 1/50000 1/24000

遗传是杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。 十一、不规则显性遗传 (irregular dominance) 遗传是杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。

是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。 十二、共显性（codominance） 是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。

例如：ABO血型(IA与 IB共显性） 血型 基因型 AB型 IA IB A型 IA i /IA IA B型 IB i/ IB IB O型 ii

十三、遗传印迹 (genetic imprinting) 越来越多的研究显示一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记或基因组印记（genomic imprinting）、亲代印记（parental imprinting）。

例如： Huntington舞蹈病 母亲传递 不呈早发现象 父亲传递 呈早发现象

即Lyon假说，女性两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条X染色体存在嵌合现象。 十四、X染色体失活 (X inactivation) 即Lyon假说，女性两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条，因此女性的两条X染色体存在嵌合现象。

是一个个体的生殖腺细胞不是纯合的而是嵌合体。 十五、生殖腺嵌合（gonadal/germline mosaicism） 是一个个体的生殖腺细胞不是纯合的而是嵌合体。 产生的原因①是异源嵌合体，即两个精子分别与两个卵细胞受精后发生了融合，结果导致该个体的生殖腺成为由两种不同基因型的细胞群组成的嵌合体；②生殖腺细胞突变也可导致生殖腺嵌合的产生，即在胚胎发育过程中，某个未来的生殖腺细胞发生突变，导致该个体的生殖腺细胞成为嵌合体。

十六、同一基因可产生不同突变 同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。

例如：β珠蛋白基因突变导致地中海贫血 127谷氨酰胺→脯氨酸，β+-Houston-地中海贫血AD 26谷氨酸→赖氨酸，β+-E-地中海贫血, AR

同一基因可产生显性或隐性突变的例子 遗传病名称 基因名称 常染色体显性病例 常染色体隐性病例 遗传病名称 基因名称 常染色体显性病例 常染色体隐性病例 全身性甲状腺 甲状腺素受体-1（THR1；3p24.3）全身性甲状腺素抗性 全身性甲状腺素抗性 素抗性 （ THRB，甘340精） （THRB，外显子4-10缺失） 营养不良型大 胶原蛋VII型（COL7A1；3p21.3）显性营养不良型大疱性 隐性营养不良型大疱性 疱性表皮松懈 表皮松懈 表皮松懈 （COL7A1，甘2040丝） （COL7A1，甲硫-赖） 联合垂体激素 垂体特异性转录因子（PIT1；3p11） 垂体激素缺乏症 联合垂体激素缺乏症 缺乏症联合 （PIT1，精271色） （PIT1，精172终止） 视网膜色素 视紫质（RHO；3q21-q24） 变性视网膜色素变性-4 视网膜色素变性 （视紫质相关视网膜 （RHO，内含子4给 色素变性，RHO，脯23组）（RHO，内含子4给 位，+1，G-T） 先天性肌强直 氯离子通道-1(CLCN1；7q35) 先天性肌强直Thomsen型 先天性肌强直Becker型 (CLCN1，甘230谷) （CLCN1，苯丙413半胱) β-地中海贫血 β珠蛋白(HBB；11p15.5) β-Houston-地中海贫血 β-E-地中海贫血 （HBB，谷氨酰胺127脯） （HBB，谷26赖） Von Willebrand病 VWF（12p13.3） Von Willebrand病I型 Von Willebrand病Normardy-1 （VWF，精854谷氨酰胺） （ VWF,苏28甲硫） Bernard-Soulier α血小板糖蛋白Ib(GP1BA,17p) 综合征常染色体显性 Bernard-Soulier综合征 Bernard-Soulier病 (GP1BA，亮57苯丙) （GP1BA，色343终止） 孤立型生长激素 生长激素-1(GH-1；17q22-q24) 生长激素缺乏症 生长激素缺乏症 (IGHDII；GH1， (GH1，2bp的缺失) 内含子4给位+6，T-C) 先天性慢通道 尼古丁乙酰胆碱受体ε多肽 肌无力综合征先天性慢通 先天性慢通道肌无力综合征 （ CHRNE；17号染色体） 道肌无力综合征 SCCMS（CHRNE，苏245脯） SCCMS（CHRNE,精64终止） 胰岛素抗性糖尿 胰岛素受体（INSR；19p13.2）胰岛素抗性糖尿病伴黑棘皮病 胰岛素抗性黑棘皮病 病伴黑棘皮病 （INSR，甘996缬） （INSR，精735丝）