Ethical Consideration Informed Consent 指導教授：林佳靜教授 報告者：林美良、江倫志、郭梅珍 報告日期：98.10.13

Introduction History background Basic Ethical Principles Ethical issue in Human Research Ethical Issue in Research to Use Data Sets Ethical issue in Animal Research Professional ethical misconducts Guidelines of Ethical Consideration in Research Informed Consent IRB Case Discuss

Introduction Moral refers to the individual values and self-constraints Ethic refers to the mechanism provided by either a committee or similar organization whose main role is to conduct ethical assessment institutional policy refers to the rules set up by the institutions themselves Law refers to the government's imposition of constraints regulations、acts、decrees、orders、codes、administrative rules or guidelines on organizations and individuals

Introduction What is the research ethics？ It is a criterion or principle for what is “right” or“good”in the research process. One kind of strict self-request morals or the value system that the researcher should behave himself. The researchers must have higher moral requirement than the general communicants.

History background 1974 The National Research Act 1979 The Belmont Report 1930s-1940s Nuremberg Trials of Nazi 1964 Declaration of Helsinki 1947 The Nuremberg Code 1991 Code of Federal Regulations 1932-1972 Tuskegee Syphilis Study

The Nuremberg Code The Nuremberg Code was adopted by the United Nations General Assembly in 1948 the first major international document to provide guidelines on research ethics provide a basis for modern standards on human research

The Nuremberg Code (con’t) participants are able to consent free from coercion (i.e., outside pressure) they comprehend the risks and benefits involved states that researchers should minimize risk and harm make sure that risks do not significantly outweigh potential benefits appropriate study designs guarantee participants' freedom to withdraw at any time

Declaration of Helsinki At the 18th World Medical Assembly in Helsinki, Finland, the World Medical Association adopted 12 principles to guide physicians on ethical considerations related to biomedical research. It emphasizes the distinction between medical care that directly benefits the patient and research that may or may not provide direct benefit. These guidelines were revised at subsequent meetings 最新版為2000年版

The National Research Act The U.S. Congress signed this act into law, creating the National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research. The Commission was charged with: identifying the basic ethical principles that should govern medical research involving people, and then recommending steps to improve the Regulations for the Protection of Human Subjects

The Belmont Report the National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research issued Ethical Principles and Guidelines for the Protection of Human Subjects of Research. The report sets forth three principles underlying the ethical conduct of research: respect for persons beneficence justice

Code of Federal Regulations This policy was adopted to ensure a uniform system of protections in all federal agencies and departments that conduct research Policy for the protection of human subjects is the main legal guideline for research requirement

Basic Ethical Principles Beneficence Respect for Persons Justice

Beneficence do no harm (passive) Physical —death, disability, infection Psychological —depression and anxiety Social —discrimination Economic —job loss Nonexploitation putting the needs of researcher ahead of participants fail to correct a participants’ misconceptions about the role of researcher or the goal of study taking personal advantage of trust relationship between researcher and participant for personal gain

Beneficence (con’t) promote good (active) tangible benefits as a result of participant or broader society reimbursement-mileage,stipend, payment incentives-monetary payments, special treatment more information about individual health problem obtains more attention satisfy individual curiosity Risk-beneficence ratio minimal risk- equivalent to or less than the risk that are encountered in everyday life or while performing include many routine daily activities (by Federal Regulations)

Beneficence (con’t) Risk-beneficence ratio (con’t) minimize risk, increase benefits stop or redesign research when the risk overweigh the benefits Resolve: design the meaningful research subject IRB highly alert to the potential risk in the entire research process

Respect for Persons autonomy right to self-determination to decision- making about participation free from coercion right to clarifying the research aim and process right to discontinuing research at any time right to refusing answer research question full disclosure right to full information to decision-making oral and written explanation special issue about respect for person

Respect for Persons(con’t) special issue about respect for person (con’t) specific level of disclosure vulnerable population ‡women of childbearing age ‡pregnant women ‡minors ‡students ‡low-income persons ‡institutionalized persons ‡incompetent persons or those with diminished capacity to give consent Resolve: informed consent covert data collection deception

Justice right to privacy confidential data collection anonymous data collection right to fair and equitable treatment equal access to the benefits equal exposure to the risk people who decline to participate, do not participate fully, withdraw from study are treat as other participants treat with respect and civility at all times access to research staff at any time as needed

Justice (con’t) Resolve: provide assurance privacy safeguards— only for necessary for the purpose of research only by participant identification numbers destroy identifying information whenever feasible and as soon as possible

Ethical Issue in Human Research

人體研究 人體試驗 臨床研究 (醫療機構) 1.非醫療機構 2.凡以研究為目的取得、分析、調查人體之組織或個人之行為、理念、生理、心理、社會、遺傳以及醫學有關資訊之過程屬之 於人體施行新技術、新藥品、新器材…之試驗研究 人體研究

Ethical Issue in Human Research The issue in gathering, storage and use of human’s sample 人類胚胎及胚胎幹細胞研究倫理政策指引 (民國 96 年 08 月 09 日修正) 胚胎幹細胞研究的倫理規範 (民國 91 年 02 月 19 日修正) 研究用人體檢體採集與使用注意事項 (民國 95 年 08 月 18 日修正)

Ethical Issue in Human Research 行政院院會通過「人體生物資料庫管理條例」(草案) 重點-- 生物資料庫設置資格 生物檢體採集與參與者的保護，包含告知後同意、應告知事項、參與者死亡或喪失行為能力時，其生物檢體之處理 參與者對於生物檢體、相關資訊、資料的閱覽權利限制 生物資料庫的管理，包含安全規範、主動告知受害義務、任意退出與資料銷毀、保密義務及停止營運的處理 生物資料庫的運用，包含生物資料庫的使用範圍、內控機制、利益迴避及用途限制 非以人口群或特定群體為基礎的生物醫學研究及其他醫學研究，其檢體採集及使用準用規定 本條例施行前已設置生物資料庫的過渡規定。

Research to Use Data Sets Ethical Issue in Research to Use Data Sets

Ethical Issue in Research to Use Data Sets privacy—personal health information lack of informed consent discussion- as a type of “covert “ research, but should never be used as substitute of the informed consent stripped of individual identifiers IRB’s request— Remove all of the potential identifiers Propose plan to safeguard the transfer and storage of data set exempt from full board review

Ethical Issue in Research to Use Data Sets 醫療法第 72條 醫師法及其他醫事人員法規 刑法第316條 電腦處理個人保護資料法 個人保護資料法(草案)

Ethical Issue in Animal Research

Ethical Issue in Animal Science ‘‘must’’ move forward. Patients ‘‘must’’ have better medicines and treatments. Laboratory animals ‘‘must’’ be treated in a responsible way. Adopt from: Different views on ethics: how animal ethics is situated in a committee culture

Different views on ethics ethics in the name of animals animal welfare It is to make sure the laboratory animals have a fair existence animals’ well-being, such as end points housing handling social environment for the animals animals have rights-one of these rights is to not suffer Adopt from: Different views on ethics: how animal ethics is situated in a committee culture

Different views on ethics ethics in the name of science defined ethics as obstacles, their aim being to stop scientific progress and destroy the hopes and expectations of many severely ill people who are dependent on animal experiments. Adopt from: Different views on ethics: how animal ethics is situated in a committee culture

Different views on ethics ethics in the name of patients I don’t care about the animals at all, I just care for humans Adopt from: Different views on ethics: how animal ethics is situated in a committee culture

Consensus No research purpose is bad enough to be rejected. if the research purpose is not good enough to justify animal suffering, the cost–benefit evaluation becomes complex It is not unethical to use animals in research. It is unethical not to do so. how to minimize the suffering of animals agree on a humane end point , when the animal will be put to death Adopt from: Different views on ethics: how animal ethics is situated in a committee culture

Declaration of Helsinki 動物保護法(民國97年1月16日修正)

Professional ethical misconducts

Professional ethical misconducts Falsification or fabrication of data Plagiarism Publication of same data more than once Lack of publication of research findings Inadequate supervision of juniors or students

Professional ethical misconducts (con’t) Authorship blunders Omission of deserving people Inclusion of undeserving people: ‘Guest authors’ ‘Ghost authors’ Skewed partnerships in collaborative research Conflict of interest

Professional ethical misconducts (con’t) Conducting ‘morally wrong’ and unethical research Misappropriation of research funds or financial Mismanagement Salary discrepancies in same research project Payment per participant recruited or per sample collected Whistle blowing Brain drain

What Makes Clinical Research Ethical?

Guidelines of Ethical Consideration in Research Worthiness of research competence boundaries informed consent Favorable Risk-Benefit Ratio harm and risk honesty and trust Privacy, anonymity and security intervention and advocacy integrity and quality of research ownerships of research material and result use and misuse of research results

Guidelines of Ethical Consideration in Research Worthiness of research Was there really a need for the research? Does the contribution of research conform to expectation of the publication and expenditure of the study? Competence boundaries Is my professional accomplishment sufficient to cover the research quality? Am I ready to accept the surveillance or retraining and to seek other experts’ opinions, if my professional accomplishment is not good enough?

Guidelines of Ethical Consideration in Research informed consent Does the participants fully understand information of the research? Does the participants take part in the research under free will? Favorable Risk-Benefit Ratio Will the participants obtain what kind of advantage? Does participants obtain a balance between payout and reward? harm and risk Will participants be harmed because enrolling in the research?

Guidelines of Ethical Consideration in Research honesty and trust Do I and my object have a good interactive relationship? Do I write the findings honestly? Can we trust mutually? Privacy, anonymity and security Do I invade the objects’ privacy boundary which they expect? How does my research information be kept safely? Whether my object of study in the paper be recognized easily?

Guidelines of Ethical Consideration in Research intervention and advocacy When my object of study has illegal, a vulnerability or the incorrect behavior, how do I manage? When the accident occurring, should I need to defend the rights of any object of the study? If so, defend for what? integrity and quality of research Does my research complete by careful and correct procedure? Does my research quality conform to the standard requirement of academic society?

Guidelines of Ethical Consideration in Research ownerships of research material and result Who is the owner of my research material and result? Who has the right to own or publish my data? Whether my literature quotation infringe others’ copyright? use and misuse of research results Do I have the duty to let the research results use or quote correctly?? How will I do when my research results are used or quote wrongly?

Importance of Informed Consent To assure that participation is voluntary and that the rights,welfare and safety of subjects are protected Tuskeegee Trial Tuskegee Trial 是於1932-1972 年間在Alabama 的一個觀察梅毒病程的研究。1932年還沒有發現治療梅毒的方法，招募乘百名罹患梅毒及未罹患梅毒的美國黑人男子參加研究，以瞭解梅毒感染的自然發展史，此為Tuskegee Trial，在1940年代已發現青黴素是一個既安全又有效的治療梅毒藥物後，但為了完整的觀察梅毒病程，卻故意不治療這些被梅毒感染的貧窮黑人，造成許多人死亡。Tuskegee Trial 被媒體揭發以後，由於Tuskegee Trial是美國國家衛生研究院所贊助的計劃，美國政府遭到很大的非難，批評美國政府資助不道德的研究，美國政府因此修改法令。自1981 年起，對醫學及行為科學的研究，必須有「人體試驗委員會」的核准函，以證明是合乎道德的研究。國外許多醫學雜誌對未經人體試驗委員會審核之醫學研究，皆認定為有可能是不合倫理的研究，而不予刊登。國內的國家衛生研究院自1999 年起；衛生署自2000 年起；國科會自2001 年起，對向該單位申請之研究計畫才有類似要求。 所以不管你有無參與任何臨床計劃，當你的醫師要求你提供身上的一些些東西（即使是你不會留的尿…） 都要你簽署了同意書，他們才能拿走，

Meaning of Informed Consent Participants have adequate information regarding the research ﹐are capable of comprehending the information ﹐and have the power of free choice ﹐enabling them to consent to or decline participation voluntarily. 指在尊重受試者自主權，人體試驗研究多半涉及各種已知和未知的風險，因此受試者的自願性顯的格外重要，為了確保受試者是自主、自願加入研究，目前普遍採行的措施便是要求取得受試者的imform consent，亦即研究者要充分告知，使其充分瞭解研究性質、可能好處與所涉及風險下決定要不要加入研究。因為要確保是自願加入研究，因此必須排除其他可能造成脅迫或不當利誘等因素。研究者為其主治醫師，為避免病患在心理壓力下不感拒絕，最好尤其他人員來徵求告知的責任不只是受試者詢問時才說，也不只是答覆當事人的問題，應主動提供病人做明智抉擇所需資訊其imform consent 運作過程包含「決定能力」、「告知」、「理解」、「自願自主」、「同意等基本要件」 病人做決定時沒有受到操弄或脅迫—有些研究者會自動過濾他們認為會引起受試者不必要憂慮的資訊， 好讓受試者接受他所建議的治療或檢查措施，這樣做可能使受試者只獲得片面資訊 告知應包含以下要素如邀請、整體目的陳述、選擇受試者依據 ….等 理解－若資訊複雜的研究可以使用two part consenrt form，第一部份是標準同意書，第二部分乃根據第一部份內容來進行測驗，確認受試者清楚掌握其所同意的事 有限自主權者（如精神病患）、特殊機構中的個人（囚犯、軍人）與研究人員/醫師與受試者/病患之間權利不對等時必須小心處理 有限自主權者（如精神病患、受到藥物嚴重影響的病患、長期慢性病患、受到藥物嚴重影響的病患及未成年者）由於他們決定能力缺乏或有限，必須由法定代理人代其決定。 特殊機構中的個人（囚犯、軍人、學生及員工）研究人員必須特別注意，在取得其知情同意過程裡，受試者是否處在一種無法自由做出決定的情境中 研究人員/醫師與受試者/病患之間權利不對等—研究者完全掌握受試者情況，幾乎可以說服受試者去做任何他們要求的事，因此可以在研究過程中至少需要二位專家參與，其中一位只為受試者利益著想，另一位則關注研究行為是否合乎規範---也就是倫理委員會所規定的中立者（neutral person） 介入得要求

Process Consent Researcher continually renegotiates the consent﹐allowing participants to play a collaborative role in the decision－making process regarding on going participation

在研究的情況或程序有所改變時應告知受試者，並重新尋求其同意

Question： Must we need the consent form？

Waive to obtain informed consent (1) The research involves no more than minimal risk to the subjects (2) The waiver or alteration will not adversely affect the rights and welfare of the subjects (3) The research could not practicably be carried out without the waiver or alteration (4) Whenever appropriate, the subjects will be provided with additional pertinent information after participation. 進行人的研究，即使符合免除受試者同意書要件，還是需要預先進行IRB審查 「可免除受試者同意書」的要件 (1) 研究只涉及對受試者極微小傷害(the research involves no more than minimal risk to the subjects)—即在程度上比受試者於日常生活或一般 身體檢查中可能遭遇的傷害相等或更小； (2)同意的免除或修改並不會帶給受試者權利 與福祉負面之影響(the waiver or alteration will not adversely affect the rights and welfare of the subjects)； (3)研究在沒有同意的免除或修改的情況下 便無法進行(the research could not practicably be carried out without the waiver or alteration)—這並非 指在經費、時間、方便性上的不可行，而是在方法 上的不可行； (4)受試者在參與研究結束後的適當情況下會 被告知相關資訊(whenever appropriate, the subjects will be provided with additional information after participation)。 同意的免除或修改固然可以幫助研究的進 行，但Levine 檢討指出首先必須考慮受試者個人 隱私的問題，尤其是根據第一項條件與第四項條件 而實行的免除同意就有可能侵犯到受試者的隱 私。其次也必須考慮根據第三項條件而實行的免除 同意有可能涉及欺騙，因為若有人認定受試者具有 知悉一切應該被告知之資訊的權利，那麼這一項條 件就不可能被認同，此時研究人員或研究機構對受 試者隱瞞資訊，便成為一種欺騙的行為。 免除同意的要求確實經常涉及在研究上所使 用的欺騙手段，包括部分隱瞞研究目的、告知錯誤 訊息、在受試者不知情的狀況下隱密地觀察其行為 等策略。然而，即便研究倫理委員會/機構審議委 員會要求研究人員盡量不使用欺騙的方式，而代之 以與受試者協調有關告知資訊的程度，以達到不危 及研究結果的此一作法，仍然難以避免涉及欺騙的 行為。

The content of the informed consent is defined by ICH-GCP required elements Country specific legal/regulatory requirements Sponsor specific requirements Study specific requirements 國際醫藥法規協合會(ICH)藥品優良臨床試驗規範」(GCP)

The Elements of Consent Form 1.Title of research 2.Research purposes 3.How to recruit subjects 4.Explain research procedures 5.Describe risk/discomfort 6.Describe benefit/reward 7. State the possible benefits for alternative treatments or procedures 而在臨床試驗中，同意書最主要的精神在於「知情同意（Informed consent）」，這表示研究者希望受試者是在完全了解該臨床試驗（包括可能的好處及危險性）之後才決定是否參與的，基於此精神，受試者有權詢問與該試驗相關的任何問題，以謹慎地考慮是否同意參加。 衛生署公告之藥品優良臨床試驗準則中規定，受試者同意書或提供受試者之其他書面資料應說明的內容，至少應包含下列20點： (一) 臨床試驗為一種研究。 (二) 試驗的目的 (三) 試驗治療及每個治療之隨機分配的機率。 (四) 治療之程序，包含所有侵入性行為。 (五) 受試者的責任。 (六) 臨床試驗中尚在試驗的部分。 (七) 對受試者或對胚胎、嬰兒或哺乳中幼兒的可預期的危險或不便處。 (八) 可合理預期的臨床利益。如無預期的臨床利益，應告知受試者。 (九) 其它治療方式或療程，及其可能的重要好處及風險。 (十) 試驗相關損害發生時，受試者可得到的補償及或治療。 (十一) 如有預期可獲得的酬勞，需告知參與臨床試驗的受試者。 (十二) 如有預期支付的費用，需告知參與臨床試驗的受試者。 (十三) 受試者為自願性參與試驗，可不同意參與試驗或隨時退出試驗，而不受到處罰或損及其應得之利益。 (十四) 經由簽署受試者同意書，受試者即同意其原始醫療紀錄可直接受監測者、稽核者、人體試驗委員會獨立倫理委員會及衛生主管機關檢閱，以確保臨床試驗過程和或數據符合相關法律及法規要求，且不違反受試者身分之機密性。 (十五) 辨認受試者身分之紀錄應保密，且在相關法律及法規要求下將不公開。如果發表試驗結果，受試者的身分仍將保密。 (十六) 如果新資訊可能影響受試者繼續參與臨床試驗的意願，受試者或其法定代理人會被即時告知。 (十七) 進一步獲知有關試驗之資訊和受試者權利的聯絡人，及與試驗相關之傷害發生時的聯絡人。 (十八) 受試者終止參與試驗之可預期的情況及理由。 (十九) 受試者預計參與臨床試驗的時間。 (二十) 大約的受試者人數。 選擇受試者的依據—可能的受試者應被告知他們為何被選中例如患有某種特殊疾病或是單純作為對照組 受試者同意書在閱讀時，應注意哪些內容： 試驗目的及方法 預期試驗效果與利益 可能導致副作用、危險及其處理方法 其他可能之治療方法及其說明 試驗進行中之禁忌或限制活動 受試者權益：費用的負擔或額外的酬勞、損害賠償、保護隱私、受試者或立同意書人有權在無任何理由情況下，隨時要求終止參與試驗

The Elements of Consent Form (con’t) 8. Describe anonymity and confidentiality 9. Sign the consent form if he/she agrees to participate in this study 10. Provide chances for asking questions 11. State the right for withdrawing at anytime of study 除了必須確定病人確實瞭解試驗之利弊外，最好同時讓家屬獲得充分瞭解並取得同意

The Elements of Consent Form (con’t) 衛生署公告之藥品優良臨床試驗準則中規範 1.臨床試驗為一種研究 2.試驗的目的 3.試驗治療及每個治療之隨機分配的機率 4.治療之程序，包含所有侵入性行為 5.受試者的責任 6.臨床試驗中尚在試驗的部分

The Elements of Consent Form (con’t) 7.對受試者或對胚胎、嬰兒或哺乳中幼兒的可預期的危險或不便處 8.可合理預期的臨床利益。如無預期的臨床利益，應告知受試者 9.其它治療方式或療程，及其可能的重要好處及風險。 10.試驗相關損害發生時，受試者可得到的補償及或治療 11.如有預期可獲得的酬勞，需告知參與臨床試驗的受試者 12.如有預期支付的費用，需告知參與臨床試驗的受試者 13.受試者為自願性參與試驗，可不同意參與試驗或隨時退出試驗，而不受到處罰或損及其應得之利益

The Elements of Consent Form (con’t) 14.經由簽署受試者同意書，受試者即同意其原始醫療紀錄可直接受監測者、稽核者、人體試驗委員會獨立倫理委員會及衛生主管機關檢閱，以確保臨床試驗過程和或數據符合相關法律及法規要求，且不違反受試者身分之機密性 15. 辨認受試者身分之紀錄應保密，且在相關法律及法規要求下將不公開。如果發表試驗結果，受試者的身分仍將保密 16. 如果新資訊可能影響受試者繼續參與臨床試驗的意願，受試者或其法定代理人會被即時告知

The Elements of Consent Form (con’t) 17.進一步獲知有關試驗之資訊和受試者權利的聯絡人，及與試驗相關之傷害發生時的聯絡人 18. 受試者終止參與試驗之可預期的情況及理由 19. 受試者預計參與臨床試驗的時間 20. 大約的受試者人數

受試者同意書在閱讀時，應注意哪些內容： 1.試驗目的及方法 2.預期試驗效果與利益 3.可能導致副作用、危險及其處理方法 4.其他可能之治療方法及其說明 5.試驗進行中之禁忌或限制活動 6.受試者權益：費用的負擔或額外的酬 勞、損害賠償、保護隱私、受試者或立同意書人有權在無任何理由情況下，隨時要求終止參與試驗

Informed consent approval process Researcher write informed consent depend on study plan Deliver research document and conset form to IRB IRB approve consent form Participants sign informed conset document and conduct study

Consent Process Plan Identify words subject may understand in consent form Compile list of question the subjects may ask about the study－ Informed Consent Evaluation Feedback Tool（ICE FT） 同意書的作法是最完善的作法，不過書面同意書有其限制，不一定完全包括受試者想知道或需要知道的資料，也難以確定當事人是否瞭解所讀的同意書內容，仍需要以口頭方式做補充

Decide who will conduct consent discussion Principal Investigator Consent Process Plan Decide who will conduct consent discussion Principal Investigator Investigator may delegate to a knowledgeable person 如果受試者或其法定代理人無法閱讀，公正見證人在整個受試者同意書討論期間應在場。 當已經閱讀受試者同意書和提供給受試者的任何其他書面資料並解釋給受試者或其法定代理人，且受試者或其法定代理人已口頭應允參與試驗，並若能力所及，應親自簽署受試者同意書並載明日期，見證人亦應簽署受試者同意書並載明日期。 經由簽署受試者同意書，見證人證明受試者同意書和提供給受試者的任何其他書面資料之內容，已確切地解釋予受試者或其法定代理人並為其了解，且其同意全出於其自由意願。

Consent Process Plan Provide adequate time to explain the study and study procedures to the subject Provide adequate time for subject to read and consider Provide time for question to be answered 而在臨床試驗中，同意書最主要的精神在於「知情同意（Informed consent）」，這表示研究者希望受試者是在完全了解該臨床試驗（包括可能的好處及危險性）之後才決定是否參與的，基於此精神，受試者有權詢問與該試驗相關的任何問題，以謹慎地考慮是否同意參加。 病患往往對新治療方式有不切實際的期待，因此忽略可能風險，徵求受試者同意的人員應中肯地事先予以釐清

When may the consent document be revised Protocol amendment New relevant safety information New information becomes available that might influence the subject`s decision to participate / continue in the clinical study

Comprehension of Inform Consent Oral Explanations not only Communicate but Understand Simple Language Avoid Jargon and Technical Whitten statements for participants` reading levels educational attainment 知情同意要注意 1.不能因為研究關係而影響到應有治療 2.不能因為研究而增加受試者之風險及常規治療 研究者經口頭解釋後要有足夠時間給受試者提出問題及瞭解研究之目的風險優點等 受試者如感覺有被強迫或需要更多時間考慮這種人就馬上拒絕加入研究

Institutional Review Broad (IRB) The purpose of IRB review －assure, both in advance and by periodic review, that appropriate steps are taken to protect the rights and welfare of humans participating as subjects in the research. 人體試驗所涉及的專業知識相當深奧，一般民眾不可能有足夠的知識去判斷參加試驗對他是否有益（beneficence）、是否公平（justice）、受試者同意書的內容和取得程序是否足以保障其自我決定權（autonomy）。這時候需要有一個「公正且具有專業知識的第三人」來代替所有可能的受試者做判斷，而IRB所扮演的就是美國制度中的這個角色。 但是IRB之主要任務並非進行技術性審查，或指導研究計畫應如何設計，而是在確保試驗研究者確實遵守人體試驗的有關規範，其主要工作是審查研究計劃是否合乎醫學倫理和科學原則4。因此，倘若研究機構內要另外設立其他技術委員會以負責科學等技術性的審查，亦非不可。如此一來，IRB的任務將更為單純，只要審查受試者保護與醫學倫理項目即可。 國內設立人體試驗委員會的法源，於醫療法施行細則第五十條中僅規定，「教學醫院應先提經有關醫療科技人員、法律專家及社會工作人員會同審查通過後，報請中央衛生主管機關核准。」但於「藥品優良臨床試驗規範」中，則有詳細規定，「人體試驗委員會必須至少由五位專業人士組成，包括具備足夠專業知識和經驗的醫療科技人員，及至少三分之一以上為法律專家和社會人士等非醫療專業人員；對於本人參與之臨床試驗之計畫審查，應行迴避。」因此醫學中心為符合相關法令，皆設立人體試驗委員會，但其運作程序及道德要求，則有相當的差異。 只要以人或動物為研究的行為科學相關研究計畫都應該接受審核如問卷調查、實地訪談、病歷資料、檢體或動物實驗的研究等

IRBs use a group process to review research protocols and related materials (e.g., informed consent documents and investigator brochures) to ensure protection of the rights and welfare of human subjects of research.

IRB membership (45 CFR 46.107) at least five members no entirely of men or women and at least one Profession at least one scientific member at least one member who is not otherwise affiliated with the Institution Remove conflicting interest , except to provide information invite individuals with competence to assist in the review of issues ,but may not vote with the IRB 鑑於1932～1972年間美國公共衛生局（ public Health Service ）所進行的Tuskegee Trial未能充分提供受試者資訊並保護受試者權益，美國健康教育衛生福利部指派一調查小組研究如何保護受試者安全，其結論經美國國會採納並於1974年通過「國家研究法案National Research Act」要求各個研究機構必須成立IRB管空所有聯邦政府資助的人體議題研究，此法案同時催生了「生物醫學及行為研究之人體保護國家委員會（National committee for protection of human subjects of bioedical and behavioral research）」此委員會隨後發表了「Belmont Report」揭示人體研究的倫理原則，除此之外，The Belmont Report還強調研究及學術機構設置審查以人為對象的研究的委員會(IRB)，對相關研究進行客觀且獨立審查的機制的重要性，這是因為對研究者來說，完成研究的誘因或壓力實在太大了，因此若沒有客觀的第三者審查機制存在的話，經常會導致研究者不擇手段去進行研究。這有點像是學術權力的制衡作用，以免讓學術權過度擴張，造成對參與研究者權益的損害。 。同時1974年美國衛生福利部發佈IRB組織架構及施行細則（45CFR46，Subpart A），經幾次修訂並加入嬰兒與孕婦（Subpart B）、受刑人（SubpartC）及兒童（SubpartD），目前已成為全美國人體研究規範 45 CFR 46主要在規範與要求學術及研究機構IRB的設立與運作準則，比如告知同意的過程與文件要求，IRB的委員條件，甚麼樣的研究必須由IRB全體委員審查，甚麼情況可以快速審查，甚麼情況可以免審查，甚麼情況可以不用取得告知同意的文件或記錄等等(當研究對參與人的風險很低，但告知同意文件的存檔有可能會洩漏參與者隱私的情況)。這個通用條例提供美國學術界進行涉及以人為對象的研究審查的基本準則，但各機構可以根據自己的情況與考量增加更細的IRB規範或運作條文。 （一）至少五位成員。 （二）成員不得全為男性或女性，也不得全為同一專業。 （三）至少一位非科學專業人員，也至少一位科學人員。 （四）至少一位機構外人員。 （五）應排除利益衝突者審查計劃。 （六）必要時可邀集專家協同審查，但不得參與投票。 為什麼要有非科學專業人員？6主要理由有二： （一）降低IRB的同質性。 因為基本上科學工作者的想法都極為相近，常會以增進科學知識為主要目標，容易忽略受試者權益。但是科學界視為理所當然的做法，未必大眾都能接受，因此有必要加入非科學專業人員來平衡各種利益。 但是，非科學專業人員實際參與時，因為專業知識的欠缺，常會產生無力感。其實非科學專業人員不必要求自己了解研究計劃中的專業知識，他只要不斷的問自己一句話就可以了：「如果是我或我的親人，要不要參與試驗」。 （二）確保受試者同意書的內容可以被非科學專業人員了解。 因為受試者同意書中常會出現許多專有名詞，一般人不易看懂，這時就必須由非科學專業人員代替一般人來協助審查，讓受試者同意書的遣詞用字能淺顯易懂。 IRB主要的責任在保護受試者之權利、安全與福利。為求IRB審查時之公正客觀，其委員組成與比例也有一定規定。一般醫療機構接受評鑑時，評鑑項目之一即是IRB委員會委員組成是否符合9項組成規定，即：(1)具醫學背景之專業人員，例如醫師、藥師、護理師；(2)非醫學背景之專業人員，例如統計學家、倫理學家；(3)社會公正人士，例如社區里長或家庭主婦；(4)法律專家；(5)機構外人士；(6)男女比例，男或女的比例一定要超過1/3；(7)改聘（委員更換）比例也不能太高；(8)受試者（團體）代表；(9)諮詢專家，可彌補IRB專業委員對某些領域專業上的不足；DHHS極為重視IRB的管理，按照45 CFR 46.103（b）（3）的規定，所有IRB成員的名單，包含姓名、學位、代表性專業項目、證照資格等項目都必須事先向「研究風險保護局」（Office for the Protection of Research Risks, OPRR）7報備，若有變更時亦同。 台灣這些委員的組成都要送衛生署報備。 規範中對於開會程序，訂有若干要求（45 CFR 46.108），例如除非符合「速審項目」外，IRB會議一定要過半數委員出席才能召開，而且出席委員中還一定要包括非醫事人員及機構外人員，至於決議一定要過半數才行等等。

IRB委員會委員組成規定 具醫學背景之專業人員，例如醫師、藥師、護理師 非醫學背景之專業人員，例如統計學家、倫理學家 社會公正人士，例如社區里長或家庭主婦 法律專家 機構外人士 男女比例，男或女的比例一定要超過1/3 改聘（委員更換）比例也不能太高 受試者（團體）代表 諮詢專家，可彌補IRB專業委員對某些領域專業上的不足

Criteria for IRB approval of research Risks to subjects are minimized Risks to subjects are reasonable in relation to anticipated benefits Selection of subjects is equitable Informed consent will be sought from each prospective subject the subject's legally authorized representative 規範中就IRB進行審查時應注意要點也列舉若干準則，擇其重點如下（45 CFR 46.111 ,21 CFR 56.111）： （一）須注意最小風險原則（minimal risk）。 （二）相對於受試者可獲得的預期利益10，風險必須合理。 （三）選擇受試者的方式是否公平。 （四）受試者同意書的取得程序是否符合規定。 （五）受試者同意書的內容是否符合規定。 五、IRB的權威 依據規範，IRB有權審查、核准或不核准研究計劃。但是對於IRB所核准的研究計劃，研究機構仍然有權力再予審查決定是否准予進行。然而，研究計劃若是已被IRB否決不准實施，則研究機構並沒有再予核准的權限（45 CFR 46.112）。 對於已經核准實施的研究計劃，IRB每年至少必須複查一次（45 CFR 46.109）。同時規範中也賦予IRB權限，得隨時停止不遵守規定之研究計劃，但當然必須說明理由（45 CFR 46.113）。 六、IRB記錄的保存（45 CFR 46.115） 無論是DHHS或FDA的規範，都極度重視IRB記錄的保存。依據規定，和會議有關的應保存資料有： （一）研究計劃書（包括受試者同意書、進度報告、科學評估）。 （二）IRB的詳細會議記錄（包括投票結果、正反棄權人數、討論的摘要）。 （三）後續審查的記錄。 10 應注意這裡所指利益只能考量「受試者本身可能獲得的利益」，其他例如可能因此增加醫學知識增進公益，都不應考量。 4 IRB進行試驗倫理審查時必須依據基本的審查標準，陳督導長提出8項標準進行說明：(1)對受試者的風險應該是最小的；(2)風險與利益之比較應該合理；(3)受試者的選擇應該是公平合理的，也就是不要單挑某些族群做試驗，以免未來應用時對未受試驗族群造成安全性疑慮；(4)必須具備知情同意文件；(5)必須有適當的監測設計，要有資料安全監測計畫（DSMP）的規劃，有些風險性高的試驗還要成立監督小組（DSMB），定期提出監測報告，即時進行受試者保護；(6)確保受試者的安全性；(7)保護受試者的隱私；(8)嚴守資料保密的原則。 研究人員對於IRB的審查結果可以不認同，但是必須透過申覆或是列席說明的方式進一步溝通，而不能忽視IRB審查結果，逕自進行試驗。試驗進行過程中如果有需要修正之處，也必須提送相關資料給IRB進行審查，待IRB審查通過後才可進行變更之試驗，除非是需變更之試驗流程涉及嚴重緊急之安全性問題，則可在未獲核可狀況下，逕行試驗流程的變更，之後再向IRB報告。IRB除了進行試驗前及試驗修正之倫理審查之外，還要在試驗期間進行階段性（例如期中，不得少於每年一次）之追蹤審查，監督最初通過審查的試驗是否按照原來設計的流程與規範進行，確保受試者的權利與福祉。 對於已經核准實施的研究計劃，IRB每年至少必須複查一次（45 CFR 46.109）。同時規範中也賦予IRB權限，得隨時停止不遵守規定之研究計劃，但當然必須說明理由

研究進行時必須有適當的監測設計，要有資料安全監測計畫（DSMP）的規劃，有些風險性高的試驗還要成立監督小組（DSMB），定期提出監測報告，即時進行受試者保護；

Adverse Event Reports DSMB監督小組

IRB records all research proposals（consent documents, progress reports, reports of injuries to subjects） minutes of IRB meetings continuing review activities all correspondence between the IRB and the investigators a list of IRB members 依據規定，和會議有關的應保存資料有： （一）研究計劃書（包括受試者同意書、進度報告、科學評估）。 （二）IRB的詳細會議記錄（包括投票結果、正反棄權人數、討論的摘要）。 （三）後續審查的記錄。 （四）IRB和計劃研究者間的往返文件。 （五）IRB成員名單。 而且前項記錄至少都必須保存至計劃結束三年以後。 有關結案後所有試驗資料的保存，IRB必須至少保存三年，臨床試驗病例需永久保存，GCP第58條則規定贊助者對試驗資料至少要保存到藥品上市後2年。衛生署也針對試驗結果的公布原則進行規範，訂有「醫療機構及醫事人員發佈醫學新知或研究報告倫理守則」，供醫療機構及研究人員參考，避免不當方式及時間點公布過於誇大的試驗結果，誤導受試者或民眾而造成權益的損害。 ）。因各種狀況而至試驗執行結束時，試驗主持人除了向贊助者提交結案資料，還必須向IRB提出結案報告，即使試驗結果並未如預期。試驗主持人繳交的結案報告表中必須敘明收錄個案的描述、療效結果分析、不良事件結果分析。受試者同意書必須小心保管，同時還要繳交臨床試驗病人名單及成果報告。IRB則會針對受試者是否全部完成所有試驗、所有不良反應是否都獲得妥善處理、及主持人是否完成所有統計分析工作進行審查。

Vulnerable research subject Children Pregnant women Prisoners Mentally or emotionally disable people Severely ill or physically disabled people The terminally ill Institutionalized people Cognitive impairment、pregnance、low social class若研究對象是易受傷害者，應特別保護其權利與健康 兒童屬於易受傷害的受試者族群之一，因其心智能力尚未成熟，沒有充分的決定能力，故必須由法定代理人代為決定。然而，對於此種受試者而言，問題不僅在於取得法定代理人的同意，更要關注其研究是否屬於治療性，且對受試者的傷害是否超過微小風險。美國DHHS 對於以兒童為受試者的研究就有比較嚴格的規範，特別要求非治療性的、對兒童可能產生超過最小風險傷害的研究，只能在某些限定情況下才被准許進行[27,28]。我國對於無決定能力者參與生物醫學研究方面的法律規範，可參照藥品優良臨床試驗準則第二章第24條：「法定代理人或有同意權之人不得代理受試者同意參與非以治療為目的之臨床試驗。但符合下列所有條件者，不在此限：一. 無法由有能力簽署受試者同意書之受試者達成試驗目標之臨床試驗。二.臨床試驗對受試者之可預期危險很低。三. 對受試者利益之負面影響很小。四. 法律未禁止。五. 人體試驗委員會之書面核准。前項但書之情形，應選擇試驗藥品所治療疾病之病患參與試驗。受試者應特別嚴密監測，如有過度不適情形，應即退出臨床試驗。」無決定能力者特別需要受到保護，代理人甚至不能夠代為同意參與非治療性研究，此處考量的標準在於研究對受試者的利弊得失。但相對而言，醫學研究若具治療性質，可能使受試病人本身受益，且讓無決定能力的病人(包括兒童或喪失心智能力的成人)參加試驗是利大於弊，則在倫理上是可接受的，唯仍應遵守告知程序並取得有效同意。對無決定能力者進行非以治療為目的的研究，確實會有倫理上的疑慮，目前我國醫療法的規定並未區分治療與非治療性研究，較易造成爭議或衍生相關問題[29]。另一類易受傷害受試族群為喪失心智能力者，其範圍包括精神疾病者、患阿茲海墨症的老年人、腦部功能受損或退化者等。面對這類受試者族群，研究人員經常需要依照不同的研究需求來對受試者進行決定能力評估，因為受試者屬於決定能力受限者，不僅在同意的過程中需要法定代理人的代理，也需要由專業醫護人員從旁協助其做出決定，運用教育受試者、使用代理決定等方式來進行知情同意的過程。孕婦、囚犯、社經地位或教育程度低者則屬於另外三類易受傷害受試族群，他們的共同點在於結構與體制的限制使他們在行使決定能力時容易受到傷害、強迫或不當的外力威脅，以致於可能無法做出有效的同意。美國的研究倫理委員會/機構審議委員會除了在以孕婦為受試者的治療性或非治療性研究有相關規範外，亦強調研究人員不得在「終止懷孕」的時機、方法、程序上扮演任何決定性的角色。囚犯特別為人所關注的是其決定能力是否受到體制的束縛，而受到操控或威脅利誘，或因為遭受監禁、自由被剝奪而產生自我價值的喪失，導致其個人的決定能力受到影響。例如，一般人可能認為參與試驗的風險與傷害程度過高而拒絕，囚犯可能不這麼覺得，由於他們衡量利弊得失的能力受到體制的影響，因而他們的同意不一定是有效的。美國DHHS 之IRB Guidebook 指出，除非符合某些條件否則不能進行以囚犯為受試者的研究，並且還要求研究人員必須確保一些事項，如假釋單位不會以囚犯個人是否參與過生物醫學研究作為是否批准假釋的考量標準等。社經地位或教育程度較低者，社會對他們所加諸的限制則在於經濟利益與學習理解方面，社經地位低者可能因為非直接治療上的利益而同意參加研究，例如，他們可能想要獲得一筆酬勞或比較好的健康照護等，因而不顧研究的高風險，在衡量利弊得失上有所偏差，研究人員必須特別關注他們同意的動機且加以適當協助。教育程度或社經地位低者亦可能有學習理解資訊上的困難，他們往往需要特別的輔助才能夠進行同意。 末期病人亦可能屬於易受傷害受試族群，他們也有參加臨床試驗的權利，只要研究人員遵守研究準則，落實告知程序，取得有效同意，讓末期病人參加試驗並無不可。例如有些治療癌症的藥品，毒性大而療效尚未確知，然而基於倫理考量，不能在尚有其他可能治療方法的病人身上進行試驗，但卻可能對常規治療無效或失敗的末期病人帶來一線希望，此時便可能在這些末期病人身上進行此類試驗，可被視為具有倫理上的正當性。不過，一般而 言，由於末期病人的意志與情感可能較為脆弱，容易接受建議，可能在並未充分瞭解的情況下草率同意參與研究或治療計畫，故若欲將末期病人納入試 驗，除了必須確定病人確實瞭解試驗之利弊外，最好也同時讓家屬獲得充分瞭解並取得其同意。

由台北榮民總醫院、台大醫院、三軍總醫院、林口長庚醫院及成大醫院五家醫學中心之人體試驗委員會代表組成 已有38 家醫院認同「聯合人體試驗委員會」之審查結果。經「聯合人體試驗委員會」審查通過之案件，在這些醫院中僅需補上行政程序，而不另行審查 「聯合人體試驗委員會」每月開會，申請案件皆達到一個月內完成之審查時效

「人體試驗委員會委員」講習班(本活動已圓滿結束) 　　為使人體試驗主持人及相關人員之教育訓練得以落實，提升專業倫理及我國臨床試驗法規之知識，去(2007)年衛生署推出人體試驗委員會委員及主持人之考試認證試辦計畫。推出後獲得熱烈迴響。計有2628位通過主持人考試， 581位通過委員考試。今年將持續辦理。 　　考試及格證書不定有效期限，由使用單位自行決定是否接受。如人體試驗委員會審查計畫，要求主持人資格時，如執行的是風險較高或較新技術之研究，可能要求兩或三年內之證書。若執行風險較低或傳統之研究，或許可接受五年內之證書。曾通過考試者，若想更新及格證書，仍可參加考試。本次講習班將舉行認證考試。請鼓勵貴院相關人員參加。

申請文件 初審案與簡易審查案件 書面資料：簡易審查一式三份（包括一份正本二份影本）；一般審查一式四份（包括一份正本三份影本），排入複審會議的案件另附簡式資料一式二十份 ◎初審案定義：尚未進入體試驗委員會會議，進行全會審查之簡易及一般審查案件皆屬之。

申請文件(續) 送審文件清單－初審案 文件繳交簽收表 電子檔案【儲存格式以3.5吋磁片或光碟片，文字檔附檔名為.doc。（Word檔） ，格式圖片檔以.bmp格式。】 人體試驗快速審查案件申請表 初審自評暨審查意見表 學術研究計畫使用剩餘檢體免除ICF申請表 人體試驗計劃申請書 受試者同意書(範本)(首頁簽名)

申請文件(續) 基本資料表 中文摘要格式 英文摘要格式 人體試驗計畫內容 計畫主持人/共同主持人參加臨床試驗相關訓練課程證書影本 1.本院研究計畫及學術單位使用 2.藥品試驗案及合作廠商適用 中文摘要格式 英文摘要格式 人體試驗計畫內容 計畫主持人/共同主持人參加臨床試驗相關訓練課程證書影本 計畫主持人/共同主持人最新履歷資料(首頁簽名) 招募受試者資料(視需要使用) 臨床試驗受試者招募資料撰寫參考

申請文件(續) 執行承諾書(主持人切結書) 臨床試驗協議書 (屬廠商委託案件須檢附) 個案報告表 主持人手冊 臨床試驗保單(視需要) 藥商許可執照 食品/藥品/醫療器材許可證(已上市產品請檢附)

申請文件(續) 附件暨藥品/醫療器材資料 其他 (視需要檢附其他相關資料) 1.原產國上巿證明或同意進行臨床試驗的證明 2藥品特性資料、前臨床試驗資料、產品原仿單(說明書) 其他 (視需要檢附其他相關資料) (1) 衛生署已核准公文或其他醫院人體試驗委員會核准資料。 (2) 曾在中央衛生主管機關或其他人體試驗委員會提出相同計畫，其審查單位對該計畫所做之重要決定。如為不核准或要求修改試驗計畫書之決定，應檢附不核准之理由或要求修改之內容。 (3)病患日誌卡或研究執行之問卷等。 (4)人體試驗計畫繳退費證明書

複審案 書面資料一般案件一式三份（包括一份正本二份影本） 送審文件清單－複審案 電子檔案【儲存格式以3.5吋磁片或光碟片，文字檔附檔名為.doc。（Word檔） ，格式圖片檔以.bmp格式。】 審查意見回覆表 ◎複審案定義：完成初審流程，進入人體試驗審查委員會之全會討論及其後續之修正與全會再審之案件皆屬之。 審查結果通知表 修改前相關文件（例如修訂前計畫書、受試者同意書、資料收集或個案報告表等）。 修改後相關文件（例如修訂後計畫書、受試者同意書、資料收集或個案報告表等）。

變更案 書面資料一般案件一式三份（包括一份正本二份影本） 送審文件清單－變更案 電子檔案【儲存格式以3.5吋磁片或光碟片，文字檔附檔名為.doc。（Word檔） ，格式圖片檔以.bmp格式。】 變更臨床試驗申請書 變更案審查結果通知表 變更前相關文件（例如：變更前計畫書、受試者同意書、資料收集或個案報告表等）。 變更後相關文件（例如：變更後計畫書、受試者同意書、資料收集或個案報告表等）。

Vulnerable subjects Children If the children is developmentally mature (eg. 13-year-old) to understand the consent, it is advisable to obtain written consent from children. Assent: children’s affirmative agreement to participate. The child shall have the right to freedom of expression; this right shall include the freedom to seek, receive and important information and ideas of all kind, … (UNCRC, article 13(1))

Vulnerable subjects-child Qualitative research involving children and elderly people (Jokinen, Lappalainen, Merilainen, & Pelkonen, 2002) Informant-researcher relationship Home environment Age Risk and benefits

Vulnerable subjects Mentally or intellectual disabled people informed consent may also obtained from someone who is interested in subject’s welfare supported decision-making benefit to participants (Iacono, 2006)

Vulnerable subjects Severely ill It might be necessary to assess their ability to make reasoned decisions about study participation. eg. mechanically ventilated patient Alternative procedure for informed consent should be used if the participants have physical impairment prevent them from reading or writing.

Vulnerable subjects The terminal ill The risk/benefit ratio needs to be carefully assessed. The health care and comfort of the participants are not compromised.

Vulnerable subjects Pregnant women A pregnant woman cannot be involved in a study unless the purpose of the research is to meet her health needs and the risk of her and the fetus are minimized.

Review of ethical principals Beneficence Freedom from harm Freedom from exploitation The risk/benefit ratio Respect for persons Autonomy/Self-determination Full disclosure Informed consent Justice The right to privacy The right to fair treatment

Use the example of

Beneficence 1. What is the potential benefit in this study? 2. Was any type of coercion to recruit participants? 3. What is the potential harm of participation in this study?

Respect for persons 1. Did the participants fully understand the purpose of the study? 2. Were the informed consent process appropriate used? 3. Did the participants have the right to decide whether to participate the study?

Process of informed consent

Justice 1. Were adequate steps taken to safeguard the privacy of participants? 2. Were special precautions instituted because of their vulnerable status?