安徽省级精品课程-------汪思应主持 缺血再灌注损伤 Ischemia-reperfusion Injury

一 、概述 （一）概念 机体组织发生缺血，可导致局部损伤，当血流再通时损伤区损伤加重，并可扩展到非损伤区，甚至发生不可逆损伤，称为缺血-再灌注损伤。

钙反常：当无钙液灌注大鼠心脏，然后 再灌富钙液→严重心结构变化 氧反常：缺氧或低氧液（或缺氧条件下 培养细胞），再用富氧液灌流， 心肌损伤加重。 PH反常：心肌缺血后，在灌流时迅速纠 正缺血、组织酸中毒，能加重缺血- 再灌注损伤。

二、病因及影响因素 （一）病因 1. 组织缺血后恢复血供 2. 冠脉搭桥术 3. 体外循环、肝切除术 4. 断肢再植，器官移植

（二）影响因素 1. 缺血时间： 2. 侧枝循环： 3. 对氧需求程度： 4. 再灌注条件：

二 、 发生机制 目前未完全阐明 （一）：自由基作用： 1. 自由基的概念与种类； 具有单个不配对电子的原子原子团或 分子的总称，为自由基。 ⑴有氧诱发的自由基为氧自由基。

超氧阴离子 过氧化氢 羟自由基 单线态氧 ⑵氮中心自由基 NO 过氧亚基阴离子 半醌类自由基

2.自由基的生理意义 ⑴蛋白质活性的调控 A氧张力感受 B黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶的转化 ⑵自由基作为信号分子对基因转录的调控 A 转录因子AP—1的激活 B。对核转录因子NFκB的调控

⑶ 氮自由基的生理功能 A 内皮依赖的血管松弛因子 B 神经信使分子 C 免疫效应分子 ⑷ 免疫保护效应中的自由基机制

3. 自由基增多的机制 A 黄嘌呤氧化酶的形成增多 黄嘌呤氧化酶（xanthine ocidase, XO）的前身是黄 嘌呤脱氢酶（xanthine dehydrogenase, XD）。正常存在 于毛细血管内皮细胞,只有10％以XO，90％为XD。缺血 时由于ATP减少，膜泵功能失灵，Ca2+进入细胞激活Ca2+ 依赖性蛋白酶，使XD大量变为XO。缺血时ATP依次降 解为ADP、AMP和次黄嘌呤，故在缺血组织内次黄嘌呤 大量堆积。再灌注时氧入缺血组织，黄嘌呤氧化酶在催 化次黄嘌呤两步反应中，产生大量的O2-和H2O2，后者形 成OH·。故再灌注时组织O2-、OH·等氧自由基大量增加。

B 中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量显著增加，所摄 取的O2绝大部分经细胞内的NADPH氧化酶和NADH氧化酶的作用而形成氧自由基，并用以杀灭病原微生物。 C 线粒体 可能是由于缺氧使ATP减少，Ca2+进入线粒体增多而使线粒体功能受损，细胞色素氧化酶系统功能失调，以致进入细胞内的氧，经单电子还原而形成的氧自由基增多而经4价还原而形成的水减少。 D 儿茶酚胺氧化能产生具有细胞毒性的氧自由基。肾上腺素代谢产生紧上腺素红的过程中有O2-产生。

4.自由基损伤 ⑴自由基对核酸的损伤 A DNA骨架损伤 B 硷基修饰 C DNA—DNA，DNA—蛋白交联 ⑵自由基对蛋白的损伤 A蛋白质活性部位的修饰 B蛋白质分子的聚合断裂 ⑶自由基对脂质的损伤 A 膜结构的破坏

B 脂自由基对蛋白质分子的进攻 5.自由基与疾病 ⑴自由基与放射损伤 C 过氧化脂质羰基产物对蛋白质分子的交 联作用 A 高能射线的直接损伤作用

B 高能射线的间接损伤作用 C 放射损伤的继发效应 ⑵自由基与缺血—再灌注损伤 ⑶自由基与动脉粥样硬化

（二）钙超负荷 一）钙超载 胞浆中钙大量聚集，机制尚未完全明了，钙超载可致细胞功能和结构损伤，严重者至细胞死亡。 1. Na+/Ca2+交换异常

①细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换蛋白可直接激活 缺血→ATP↓→胞内Na+↑→兴奋Na+/Ca2+交换蛋白→Na+向外运，Ca2+运入胞浆 ②细胞内H +↑对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活: 细胞内H+↑→ H+/ Na+以1：1交换→ Na+内流↑ →间接激活Na+/Ca2+交换蛋白→ Ca2+内流→钙超载

③缺血-再灌注→内原性儿茶酚胺↑→兴奋G蛋白-磷脂酶→鳞脂酰肌醇分解→ IP3→ Ca2+释放↑ DG→ 兴奋H+/ Na+→ Na+/Ca2+交换 2.细胞膜通透性增加： ①无Ca2+液灌流使细胞膜外板和糖被膜分离（通透性↑），再灌注时，胞内Ca2+ ↑→兴奋磷脂酶→膜磷脂降解→通透性↑

2. 细胞膜通透性增加 ①无钙液灌流使细胞膜外板和糖被膜分离（通透性↑），再灌时，胞内Ca2+↑（顺浓度差流入）→兴奋鳞脂酶→膜鳞脂降解→通透性↑ ②钙泵损伤。

二）钙超负荷的损伤机制 1. 线粒体功能障碍； 2. 激活磷脂酶，膜磷脂水解； 3. 迟后除极； 4. 氧自由基产生； 5. 肌原纤维挛缩、断裂。

（三）其他机制 1. WBC作用； 2. ATP减少； 3. 线粒体的作用； 4. 微血管损伤。

四，机体机能代谢的改变 1. 酸痛； 2. 功能下降，包括心律失常； 3. 结构改变包括能量减少、溃 疡形成； 4. 远期效应。

五、治疗 清除自由基 1.低分子清除剂 2.酶清除剂

本章要求掌握的重点 缺血-再灌损伤的概念及发生机制 自由基的概念及损伤机制 思考题 缺血再灌注损伤的病理生理学基础是什么? 安徽省级精品课程-------汪思应主持 本章要求掌握的重点 缺血-再灌损伤的概念及发生机制 自由基的概念及损伤机制 思考题 缺血再灌注损伤的病理生理学基础是什么?