奇美醫療財團法人奇美醫院 人體試驗委員會副主委 顏永昌 台灣 GCP 法規介紹與 查核常見缺失與建議 奇美醫療財團法人奇美醫院 人體試驗委員會副主委 顏永昌

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藥品優良臨床試驗規範 行政指導,醫藥界之自律指引 85.11.20 91.9.20 藥品優良臨床試驗準則 法規命令—拘束力 94.1.6 國內法規 林志六執行長

藥品優良臨床試驗規範 藥品優良臨床試驗準則 法規命令—拘束力 法規性質 行政指導 醫藥界之自律指引 藥事法第42條第2項 國際醫藥法規協合會之 ICH E6 美國、歐盟、日本、 世界衛生組織等地 區之GCP 藥品優良臨床試驗準則 法規命令—拘束力 藥事法第42條第2項 中央衛生主管機關對 於製造、輸入之藥物， 應訂定作業準則，作 為核發、變更及展延 藥物許可證之基準 （42條第1項） 法規性質 林志六執行長

藥物基因學研究之受檢者同意書內容參考指引 準則 規範 補充「準則」之不足 八章123條 八章232條 +附件 其他規定： 研究用人體檢體採集與使用注意事項 臨床試驗受試者招募原則 藥物基因學研究之受檢者同意書內容參考指引 … 規範VS準則 其他法規 林志六執行長 基本要求

查驗登記用藥品臨床試驗—應遵守 其他臨床試驗或研究—建議參考 適用對象 林志六執行長

GCP的目的 風險最小化 效益最大化 （倫理、安全性） （科學性） 確保受試者的權利、安 全與福祉 確保臨床試驗數據的 可信度 赫爾辛基宣言的醫學 研究倫理原則 效益最大化 （科學性） 確保臨床試驗數據的 可信度 GCP的目的 林志六執行長

倫理 安全性 科學性 架構 稽核（內部） 查核（外部） 受試者同意書 試驗主持人 試驗計劃書 人體試驗委員會 試驗藥品 試驗之進行 （試驗機構） 試驗計劃書 （個案報告表、主持人手冊） 倫理 安全性 科學性 人體試驗委員會 試驗藥品 試驗委託者 （受託研究機構） 試驗之進行 數據處理 林志六執行長

第壹章 總則 第貳章 受試者保護 第叁章 人體試驗委員會 第肆章 試驗主持人 第伍章 試驗委託者 第陸章 臨床試驗之申請與審查 第柒章 臨床試驗之進行 第捌章 附則 藥品優良臨床試驗準則

監測 (MONITOR) / 查核 (INSPECTION) / 稽核 (AUDIT) 監測 (monitor) 指在試驗當中，由 CRO 或 Sponsor 委託某人作監測者，定期查對。 查核 (inspection)：通常由政府機關 (衛) 來負責 稽核 (audit)：在試驗當中，應由政府 (衛) 不定期 派人抽查。　 ◆當計畫還沒開始時，派人去查察醫療設施、主持 人 ◆在計畫完成後，實地去醫院查核病歷、數據…… 　 監測 (MONITOR) / 查核 (INSPECTION) / 稽核 (AUDIT) ffhg

第二九條、：主管機關正式檢閱其認為與臨床試驗 相關的檔案、設備、紀錄、與其他可能在試驗機構、 試驗委託者與\或受託研究機構之資源，或其他主 管機關認為適當的設備。 查核 (INSPECTION) 第二九條、查核 (Inspection)：主管機關正式檢閱其認為與臨床試驗相關的檔案、設備、紀錄、與其他可能在試驗機構、試驗委託者與\或受託研究機構之資源，或其他主管機關認為適當的設備。

對研究試驗活動及文件之獨立有系統的檢 查，目的是判定有關計畫審查和通過、研 究數據在收集及通報等作業過程，是否依 照標準作業程序、優良臨床試驗規範、赫 爾辛基宣言及相關法規的要求。 稽核(AUDIT)

稽核 (AUDIT) 優良臨床試驗準則 第八十條 「稽核為獨立之制度 ，其目的為評估試驗之執 行且確保其遵守試驗計劃書 、標準作業程序 、 本準則及相關法規之要求 」。 稽核 (AUDIT)

指在臨床試驗時由和該試驗無關者獨立進行， 以了解是否依核准的試驗計畫書進行臨床試 驗，及報告的數據是否和原始記錄一致的系 統性檢查。 試驗稽核 AUDIT OF A TRIAL （十七） 指在臨床試驗時由和該試驗無關者獨立進行，以了解是否依核准的試驗計畫書進行臨床試驗，及報告的數據是否和原始記錄一致的系統性檢查。

（一）試驗委託者應確保臨床試驗\系統的稽核按試 驗委託者的書面程序執行。包括應稽核的部分，如何 稽核，稽核次數，及稽核報告的內容及形式。 （二）試驗委託者稽核的計畫及程序，應根據試驗對 衛生主管機關查驗登記的重要性、受試者人數、試驗 的種類及複雜性、受試者風險、及其他提出的問題訂 定。 （三）稽核者的觀察和發現應以文件紀錄。 第二二三條、稽核程序 稽核 稽核程序

（四）為維護稽核功能的獨立性及其價值，衛生主管 機關不要求提供定期稽核報告。當證明有嚴重違反藥 品優良臨床試驗規範或因應法律程序，衛生主管機關 可要求個別的稽核報告。 （五）當相關法律或法規要求時，試驗委託者應提供 稽核憑證。 第二二三條、稽核程序 稽核 稽核程序

建立研究用藥品標準作業程序： （一）確定專責藥師點收試驗委託者交付的研究用 藥品。 （二）記錄研究用藥品的運送過程。 （三）正確處理與貯存研究用藥品。 （四）研究用藥品應依照試驗計畫書提供受試驗者 使用。 （五）試驗結束或中止後，剩餘的研究用藥品應歸 還試驗委託者。 建立研究用藥品標準作業程序：

試驗委託者的稽核為獨立且不在監測及品質管 制功能內，其目的為評估試驗執行且遵守試驗計 畫書，標準作業程序，藥品優良臨床試驗規範及 相關法規的要求。 稽核 目的 第二二一條、目的 試驗委託者的稽核為獨立且不在監測及品質管制功能內，其目的為評估試驗執行且遵守試驗計畫書，標準作業程序，藥品優良臨床試驗規範及相關法規的要求。

稽核 稽核者之選擇及其資格 試驗委託者應選擇臨床試驗\數據收集系統外之人 員進行稽核。 試驗委託者所受的訓練足以適任執行稽核。應以 文件證明稽核者的資歷。 稽核 稽核者之選擇及其資格 第二二二條、稽核者之選擇及其資格 試驗委託者應選擇臨床試驗\數據收集系統外之人員進行稽核。 試驗委託者所受的訓練足以適任執行稽核。應以文件證明稽核者的資歷。

臨床試驗執行過程中之監督與查核 SAE審查 • 藉由審查 SAE發現異常事件以便 處理 • 被動式查核，主持人刻意隱瞞則易有漏失 臨床試驗稽核 • 主動式查核 • 耗費較多人力資源 臨床試驗執行過程中之監督與查核

第一七二條、試驗委託者應任用合適合格 之人員，監督所有試驗的執行，處理與驗 證試驗數據，進行統計分析，及準備試驗 報告。 監測

監測 監測者之選擇及其資格 試驗委託者應選擇臨床試驗\數據收集系統外之 人員進行稽核。 （一）監測者應由試驗委託者指派。 （二）監測者應有適當的訓練，且應有足以適當 監測試驗的科學及\或臨床知識。監測者的資格 應有文件證明。 （三）監測者應通曉研究藥品、試驗計畫書、書 面受試者同意書及其他給受試者的書面資料、試 驗委託者的標準作業程序、藥品優良臨床試驗規 範，和相關法規要求。 監測 監測者之選擇及其資格 第二一六條、監測者之選擇及其資格

試驗委託者應確保試驗在適當的監測下 執行。 試驗委託者應決定適當的監測範圍與性 質。 監測範圍與性質之決定應考量試驗的目 標、目的、設計、複雜性、盲性、大小 及療效指標。 通常在試驗開始前，試驗期間，及試驗 後均需有實地監測 監測 監測的範圍與性質 第二一七條、 試驗委託者應確保試驗在適當的監測下執行。 試驗委託者應決定適當的監測範圍與性質。 監測範圍與性質之決定應考量試驗的目標、目的、設計、複雜性、盲性、大小及療效指標。 通常在試驗開始前，試驗期間，及試驗後均需有實地監測 在例外情況下，試驗委託者可決定中央監測程序，例如試驗主持人的訓練及會議 加上延伸性的書面規範等程序以確保試驗計畫能按藥品優良臨床試驗規範適當的執行。而統計方法的抽樣可為選擇驗證數據的一種可接受的方法。

在例外情況下，試驗委託者可決定中 央監測程序，例如試驗主持人的訓練 及會議 加上延伸性的書面規範等程序以確保 試驗計畫能按藥品優良臨床試驗規範 適當的執行。 統計方法的抽樣可為選擇驗證數據的 一種可接受的方法。 監測 監測的範圍與性質 第二一七條、 試驗委託者應確保試驗在適當的監測下執行。 試驗委託者應決定適當的監測範圍與性質。 監測範圍與性質之決定應考量試驗的目標、目的、設計、複雜性、盲性、大小及療效指標。 通常在試驗開始前，試驗期間，及試驗後均需有實地監測 在例外情況下，試驗委託者可決定中央監測程序，例如試驗主持人的訓練及會議 加上延伸性的書面規範等程序以確保試驗計畫能按藥品優良臨床試驗規範適當的執行。而統計方法的抽樣可為選擇驗證數據的一種可接受的方法。

監測 監測者之責任 1 根據試驗委託者的要求，監測者應經由進行下列與試 驗及試驗地點相關且必要之措施，以確保試驗正確的 執行及紀錄： （一）監測者為試驗委託者及試驗主持人之間的主要 溝通連繫者。 （二）確認試驗主持人有適當的資格與資源（參閱第 肆章壹及貳、第伍章陸節），並且在試驗過程仍維持 其適當性。同時試驗相關人員與設備包括實驗室與儀 器，亦可適當地、安全地及正確地執行試驗，並且在 試驗過程仍維持其適當性。 監測 監測者之責任 1 第二一八條、

監測 監測者之責任 2 （三）確認研究用藥品： （i）貯藏時間與條件皆可符合，試驗過程中有充分 地研究用藥品的供給。 （ii）僅提供研究用藥品給符合資格的受試者，其使 用劑量符合試驗計畫書規定。 （iii）提供受試者正確的使用、處理、貯藏、歸還研 究用藥品之必要說明。 （iv）在試驗場所之研究用藥品的接收、使用、歸還 皆有管制並且有適當地紀錄。 （v）處理在試驗場所未使用之研究用藥品，應符合 相關法令的規定且符合試驗委託者授權的步驟。 監測 監測者之責任 2

監測 監測者之責任 3 （四）確認試驗主持人遵守經審查核准的試驗計畫 書與其修正書。 （五）確認受試者在參與試驗前皆簽署書面受試者 同意書。 （六）確認試驗主持人收到最新版的主持人手冊， 及正確地符合相關法規執行試驗所需的試驗資料與 試驗材料。 監測 監測者之責任 3

監測 監測者之責任 3 （七）確認試驗主持人與試驗相關人員已被充份地 告知試驗計畫的各項細節。 （八）確認試驗主持人與試驗相關人員依照試驗計 畫書及試驗委託者與試驗主持人\醫療機構的書面 協議來執行其被指定的職務且未將職務指派給未授 權人員。 監測 監測者之責任 3

監測 監測者之責任 4 (九）確認試驗主持人僅收納符合資格的受試者。 （十）報告受試者的收納速度。 （十一）確認原始數據\檔案與其他試驗紀錄為正確、 完整、最新的且完整地保存。 （十二）確認試驗主持人提供所有必要的報告、通報 資料、申請書與送審資料，且這些文件皆為正確、完 整、即時、字跡清晰、載明日期並可認證此試驗。 監測 監測者之責任 4

監測 監測者之責任 5 （十三）核對個案報告表登錄、原始資料\檔案與其他試驗 相關紀錄之正確性與完整性。試驗監測者應確認： （i） 試驗計畫書需要的數據已正確地登錄在個案報告表上， 且與原始資料檔案一致。 （ii）每位受試者若有任何治療劑量與或治療方式變更，均適 當地記錄。 （iii）不良反應、併用藥品與併發症均依照試驗計畫書登錄 在個案報告表上。 （iv）受試者未回診、未做的檢驗與檢查均已清楚地登錄於 個案報告表上。 （v）所有退出試驗的受試者登錄在個案報告表上，並說明 其原因。 監測 監測者之責任 5

（十四）告知試驗主持人個案報告表登錄上的錯誤、 遺漏或不清楚處。並確定試驗主持人已做了更正、 新增或刪除，在更改處註明日期、說明原因 (若需 要) 及簽署姓名，或由授權的試驗相關人員替試驗 主持人簽署。簽署授權名單應建檔。 （十五）核對是否所有不良反應均己依照藥品優良 臨床試驗規範與適用的法令所規定的時間內通報。 監測 監測者之責任 6

監測 監測者之責任 6 （十六）確認試驗主持人保存試驗的必要資料。 （見第捌章「執行臨床試驗的必要文件」） （十七）與試驗主持人溝通不符合試驗計畫書、標 準作業程序、藥品優良臨床試驗規範與相關法令規 定之處，並採取適當措施避免其再發生。 監測 監測者之責任 6

實地訪察 目的 確認研究單位遵循優良臨床試驗準則來執行研究並確認 受試者受到良好的保護 人體試驗委員會或其代表們所執行的行動，現場訪視研 究單位，評估計畫主持人及機構執行情況 如何照顧研究對象 紀錄資料及通報發現，尤其是研究期間所發生的嚴重不 良反應事件。 正常情況下，此種實地訪察時間會事先與計畫主持人協 調安排。 實地訪察 目的

實地訪察 範圍 適用於實地訪察及監測經人體試驗委員會（以下 簡稱本委員會）審核通過之計畫案。 如經本委員會核定免受試者書面同意書之研究案， 則不列入實地訪察。 實地訪察 範圍

實地訪察 選擇訪察的計畫案 本委員會根據下列標準選擇須接受實地訪察監測的研究計畫： 本委員會對初次執行臨床試驗的計畫主持人，應規劃適當時間進行實 地訪察。 新的研究單位。 有嚴重不良反應事件之報告。 計畫主持人或執行單位同時有多個執行中研究計畫。 計畫主持人有違規記錄或可疑之行為。 經常遲交期中或結案報告者。 計畫中納入易受傷害團體為受試者 有受試者申訴之案件 實地訪察 選擇訪察的計畫案

實地訪察 實地訪察中 訪察重點： 檢視受試者同意書以確認使用的是最新的版本，同 時隨機地抽查受試者檔案以確定受試者簽署同意書 的版本為正確。 訪察委員依實地訪察監測表 進行實地訪察。 訪察重點： 檢視受試者同意書以確認使用的是最新的版本，同 時隨機地抽查受試者檔案以確定受試者簽署同意書 的版本為正確。 如果可能的話，觀察同意書的簽署過程。 實地訪察 實地訪察中

實地訪察 實地訪察中 受試者同意書之取得適當，包含受試者本人或法定代理人 或評估無法給予同意受試者的同意書取得方式及程序。 觀察執行單位實驗室及其他必要設備的情況。 檢視經本委員會核准的研究檔案，確保文件已適當地建檔 管理。 確認研究團隊於計畫執行期間確實執行受試者隱私及可辨 識資料機密之保護措施 收集受試者之觀點。 聽取訪視者的報告/意見。 獲得立即回應意見。 實地訪察 實地訪察中

實地訪察 實地訪察中 本委員會查核發現有下列情事之一者，得令主持人限期改善或終止 試驗，並通報研究機構及中央目的事業主管機關。 未經人體試驗委員會審查通過，自行變更研究計畫內容 顯有影響研究對象權益、安全之事實 不良事件發生數或嚴重程度顯有異常 有足以影響人體試驗成果評估之事件 有事實足以認定研究計畫已無必要 有具體事實證明並無實益、風險高於潛在利益、或顯有實益致不利於對 照組 實地訪察 實地訪察中

「人體試驗委員會應根據受試者所承受之風險 ， 定期評估進行中之臨床試驗 。前項評估每年至少 應進行一次」 藥品優良臨床試驗準則 第八十七條

許多研究倫理審查委員會很少有時間自行去進 行實地查核的監測，他們可能請其他單位的研 究倫理審查委員會專家和工作人員代替他們進 行此一查核工作，並在查核後向該委員會報告 結果。 研究倫理審查委員代表們

研究倫理審查委員會或其代表們所執行之行動， 實地查核研究單位，評估被選擇的主持人及機構 如何執行研究，如何照顧研究對象，,如何紀錄資 料及報導其發現，尤其是研究期間所發生的嚴重 不良反應事件。 正常情況下，此種實地查核之監測活動的安排會 事先與計畫主持人商量。

權責區分 研究倫理審查委員會有責任去執行或任命一些合 格的專家去進行現場查核那些已獲批准的研究計 畫。 可因特定原因或循例開始進行實地查核活動 權責區分

初次執行臨床試驗的計畫主持人，應 規劃適當時間進行實地訪察 新的研究單位 有嚴重不良事件之報告 必須接受監測的研究單位 1

經常未如期繳交結案報告之案件 必須接受監測的研究單位 2 在研究地點執行研究的數目 向研究倫理審查委員會申請計畫審查 之頻率較高者 有不遵守或可疑之行為 經常未如期繳交結案報告之案件 計畫中納入易受傷害團體為受試者 必須接受監測的研究單位 2

訪查重點 1 檢視受試者同意書以確認使用的是最 新的版本 同時隨機檢視受試者檔案以確保受試者 有簽署正確的同意書 注意這份同意書的簽署過程 注意這研究進行地方的實驗室及其他 必要設備的情況 訪查重點 1

再看看研究倫理審查委員會的研究檔案， 確保文件已適當地建檔 收集參與研究者之觀點 聽取受訪視單位的報告/意見 獲得立即回應意見 訪查重點 2

回應

本委員會查核發現有下列情事之一者，得令主持 人限期改善或終止試驗，並通報研究機構及中 央目的事業主管機關。 1 未經人體試驗委員會審查通過，自行變更研究 計畫內容 2 顯有影響研究對象權益、安全之事實 3 不良事件發生數或嚴重程度顯有異常 4 有足以影響人體試驗成果評估之事件 5有事實足以認定研究計畫已無必要 6 有事實足以認定研究計畫已無必要實益、風險 高於潛在利益、或顯有實益致不利於對照組

科學性方面—基本方針 凡走過必留下痕跡，若無痕跡表示沒走過 Documentation, Documentation, Documentation If you do it – Document it! If you document it – Do it! If it is not documented – It did not happened! 科學性方面—基本方針 林志六

查核常見缺失與建議

計劃相關文件 計劃相關文件使用修正液 ／修正帶 未使用最新版本 更改計劃內容未修正核準 計畫研究經費依照 「臨床試驗預算明細表」 按時核銷 執行偏離--私自修改計畫 ，未依照計劃書執行 未簽署合約書 ／委任書 同意函有效期限，未送期中報告、申請計劃 展延 計劃相關文件

受試者同意書之紀錄不完整 未使用最新版本 份數不符 受試者同意書之簽名、日期不完整 捏造受試者 、受試者同意書 受試者同意書

個案報告表之紀錄不完整(簽名、日期不 完整) 份數不符 捏造 、竄改數據 個案報告

病歷之紀錄不完整(簽名、日期不完整) 病歷封面未標示「人體試驗病歷」專用之標示 病歷

藥物進出單 病人服藥紀錄 藥物溫 ／溼度紀錄 藥物

收案速度落後 文件檔案櫃獨立、加鎖 「人體臨床試驗系統」電子化管理受試者未完 整 計畫主持人休假之協同主持人之替代方案 其他缺失

執行臨床研究時落實保護資料的機密性？可採用的哪些資安措施？ 保存文件或檔案之櫃子須上鎖，保存場所應有門禁管制人體研究使用資料 盡量以編碼 (coding )代替可辨識身分之資料，並妥為保存編碼表。 盡量去除或減少可辨識身分之資料，例如：去除姓名、身分證字號、病歷號。 對個別電子檔進行加密或設定權限管控 對資料的使用人，應設定權限管制 Q53:執行臨床研究時落實保護資料的機密性？可採用的哪些資安措施？ 保存文件或檔案之櫃子須上鎖，保存場所應有門禁管制人體研究使用資料，應盡量以編碼 (coding )代替可辨識身分之資料，並妥為保存編碼表。 盡量去除或減少可辨識身分之資料，例如：去除姓名、身分證字號、病歷號。 對個別電子檔進行加密或設定權限管控；對資料的使用人，應設定權限管制；對於儲存檔案之設備，如電腦、隨身碟、外接硬碟等，設定開機密碼等。 含有大量病人個資之檔案，應採用嚴謹的資安保護措施。 減少使用可攜式儲存設備，例如筆電、隨身碟、外接硬碟等。 盡量避免使用E-mail傳送含有病人個資之檔案。如須使用E-mail傳送，需採取下列保護措施：限使用本院(chimei)之E-mail帳戶；檔案加密密碼應以另封E-mail傳送。

執行臨床研究時落實保護資料的機密性？可採用的哪些資安措施？ 4. 含有大量病人個資之檔案，應採用嚴謹的資安保護措施。 5. 減少使用可攜式儲存設備，例如筆電、隨身碟、外接硬碟等。 6. 盡量避免使用E-mail傳送含有病人個資之檔案。如須使用E-mail傳送，需採取下列保護措施：限使用本院之E-mail帳戶；檔案加密密碼。 Q53:執行臨床研究時落實保護資料的機密性？可採用的哪些資安措施？ 保存文件或檔案之櫃子須上鎖，保存場所應有門禁管制人體研究使用資料，應盡量以編碼 (coding )代替可辨識身分之資料，並妥為保存編碼表。 盡量去除或減少可辨識身分之資料，例如：去除姓名、身分證字號、病歷號。 對個別電子檔進行加密或設定權限管控；對資料的使用人，應設定權限管制；對於儲存檔案之設備，如電腦、隨身碟、外接硬碟等，設定開機密碼等。 含有大量病人個資之檔案，應採用嚴謹的資安保護措施。 減少使用可攜式儲存設備，例如筆電、隨身碟、外接硬碟等。 盡量避免使用E-mail傳送含有病人個資之檔案。如須使用E-mail傳送，需採取下列保護措施：限使用本院(chimei)之E-mail帳戶；檔案加密密碼應以另封E-mail傳送。