报告小组:张小雪 董微 王秀英 二00二年十月二十八日

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报告小组:张小雪 董微 王秀英 二00二年十月二十八日 DNA修复与神经系统疾病 报告小组:张小雪 董微 王秀英 二00二年十月二十八日

一. 与DNA修复有关的主要的神经系统疾病 着色性干皮病(XP) Cockayne综合症(CS) Trichothio营养障碍(TTD) .

二.核苷酸切补修复系统(NER) NER具有两个主要途径:GGR 和TCR(fig.) GGR:包括 XPC基因XPE基因。修复速度慢, 并被 p53调节。 TCR:包括两个CS基因 (CSA和CSB)和一些XP基因(特别是XPA,XPB 和XPD) 以及错配修复系统。此途径能使表达基因的转录链较为迅速地修复。

三.Murai et al.的工作 材料和方法: 1.XPA-/-CSB-/-小鼠来源: XPA+/- × CSB+/- 杂交 互交 XPA+/-CSB-/- × XPA-/-CSB+/- 子代交配 XPA+/-CSB+/- , XPA-/-CSB+/-, XPA+/-CSB-/- , XPA-/-CSB-/-. XPA-/-CSB-/-基因型小鼠形成。其他基因型用着对照。

2 .免疫组织化学分析: 用双杂合小鼠( XPA+/-CSB+/- )作为对照,对缺少XPA和/或CSB基因小鼠的小脑进行组织学分析。 3 . 5-溴脱氧尿苷标记和末端脱氧核苷酸转移酶介导的 dUTP –生物素切口末端标记(TUNEL)染色。

1 . XPA-/-CSB-/-小鼠在出生后的早期阶段表现出异常行为:(Fig.1) 结果: 1 . XPA-/-CSB-/-小鼠在出生后的早期阶段表现出异常行为:(Fig.1) 2 . XPA-/-CSB-/-小鼠小脑形态缺损:(Fig.2)(Fig.3)(Fig.4) 3 . XPA-/-CSB-/-小鼠小脑EGL神经发生减缓:(Fig.5) 4 . XPA-/-CSB-/-小鼠小脑EGL细胞凋亡加速:(Fig.6)

1 . NER基因缺损妨碍神经细胞的增殖,并影响神经细胞在发育过程中的成活 。这些有可能引发神经异常。 讨论: 1 . NER基因缺损妨碍神经细胞的增殖,并影响神经细胞在发育过程中的成活 。这些有可能引发神经异常。 2 .本研究的组织学分析揭示了XPA-/-CSB-/-小鼠小脑明显的体积减小和损伤。这一结果暗示: XPA-/-CSB-/-小鼠前庭神经系统表型可能源自其结构异常。

3 . XPA-/-CSB-/-小鼠神经异常的可能原因: 一个可能原因: DNA损伤的积累在XPA-/-CSB-/-小鼠中被加强。 XPA和CSB基因产物参与了NER修复途径。XPA作为两种 NER途径 DNA损伤识别因子,结合到损伤位点;而CSB 只在转录配对修复(TCR)中起作用。 另一个可能原因: XPA和CSB基因产物直接或间接参与了神经元基因的表达。 XPB 和XPD蛋白是在转录过程中出现的修复因子TFIIH ,参与了转录起始过程的DNA链解螺旋,或作为修复切补反应的准备步骤。 (Fig.) . .

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四,结束语 越来越多的实验研究证明:DNA修复过程在神经系统的正常发育和维持中起重要作用。但其作用的分子机制,特别是人类XP-A和CS-B疾病神经表型差异的分子基础,至今还不清楚,还需要进一步研究。

谢谢! . . . .