第十章 发酵过程控制与优化

什么是发酵过程？ 发酵过程：是指由生长繁殖的细胞所引起的生物反应过程。它不仅包括了以往“发酵”的全部领域，而且还包括固定化细胞的反应过程、生物法废水处理过程和细菌采矿等过程。

本章讲述的内容 第一节 发酵过程的参数检测 第二节 发酵条件的影响及其控制 第三节 泡沫对发酵的影响及其控制 第一节 发酵过程的参数检测 第二节 发酵条件的影响及其控制 第三节 泡沫对发酵的影响及其控制 第四节 发酵终点的判断与自溶监测 第五节 发酵过程的自动控制 第六节 发酵过程优化

第一节 发酵过程的参数检测 物理参数 化学参数 生物参数 第一节 发酵过程的参数检测 物理参数 化学参数 生物参数 微生物的发酵是在一定条件下进行的，其内在代谢变化规律是通过各种检测装置测出的参数反应出来的。这样就可在严格监视下进行发酵，使产物的产量达到理想的程度。与微生物发酵有关的参数，可分为物理、化学和生物三类。这里介绍各个参数的意义及作用。

一、物理参数 1. 温度 指发酵整个过程或不同阶段所维持的温度。 温度的高低与下列参数有密切关系 发酵中的酶反应速度 菌体生长速度，产物合成速度 氧在培养液中的溶解度，传递速度

2. 压力 发酵罐维持的压力。 罐内维持正压，可防止外界空气中杂菌的侵入，保证纯种培养。 2. 压力 发酵罐维持的压力。 罐内维持正压，可防止外界空气中杂菌的侵入，保证纯种培养。 罐压的高低与氧，CO2在培养液中的溶解度有关，间接影响菌体代谢。 罐压一般维持在0.2~0.5公斤。

3. 搅拌转速 是指搅拌器在发酵罐中转动速度。 搅拌转速大小与发酵液的均匀性和氧在发酵液中的传递速率有关。 3 200~2000 10 发酵罐的容积(L) 搅拌转速范围(r/min) 3 200~2000 10 200~1200 30 150~1000 50 100~800 200 50~400 500 50~300 10000 25~200 50000 25~160

4 空气流量 指单位时间内单位体积发酵液通入空气的体积。 它的大小与氧的传递和其它控制参数有关。 一般控制在0.1~1.0 vvm之间。

5 粘度 粘度大小可作为细胞生长或细胞形态的标志之一。 在发酵过程中通常用表观粘度表示。 粘度的大小可改变氧传递的阻力。 5 粘度 粘度大小可作为细胞生长或细胞形态的标志之一。 在发酵过程中通常用表观粘度表示。 粘度的大小可改变氧传递的阻力。 粘度的大小可表示相对菌体浓度。

6 浊度 能及时反映单细胞生长状况。

二、化学参数 1 pH 发酵过程中各种产酸，产碱生化反应的综合结果，与菌体生长和产物合成有重要的关系 。

2 基质浓度 指发酵液中糖，氮，磷与重要营养物质的浓度。 基质浓度的变化对产生菌的生长和产物的合成有重要影响，也是提高代谢产物产量的重要控制手段。

3 溶解氧（DO）浓度 氧是微生物体内一系列细胞色素氧化酶催化产能反应的最终电子受体，也是合成某些产物的基质。

4 氧化还原电位 培养基氧化还原电位是影响微生物生长及其生化活性的因素之一。

是发酵产物产量高低，代谢正常与否的重要参数，也是决定发酵周期长短的根据。 5. 产物浓度 是发酵产物产量高低，代谢正常与否的重要参数，也是决定发酵周期长短的根据。

6. 尾气O2浓度和CO2浓度 尾气中O2浓度与生产菌的摄氧率和KLa有关。 尾气中CO2是产生菌呼吸放出的CO2 。

7. 其它参数 菌体RNA, DNA含量，以及ATP, ADP, AMP体系，NAD(P)-NAD(P)H体系。分别表示菌体生长情况，能量代谢能力，生物合成能力。

三、生物参数 1. 菌（丝）体浓度（生物量biomass） 菌体浓度的大小和变化速度对生化反应有影响，特别是对抗生素等次级代谢产物的发酵，菌体浓度与培养液的粘度，DO都有关。

四、间接参数 根据发酵液的菌体量和单位时间的菌浓、溶氧浓度、基质浓度和产物浓度等参数的变化值，可分别计算出菌体的比生长速率、氧的比消耗速率、基质的比消耗速率和产物比生产速率。

1. 摄氧率 摄氧率r：单位体积培养液每小时所消耗的氧量（mmol/L.h）

2. 呼吸强度 呼吸强度QO2：单位重量的干菌体每小时所消耗的氧量（mmol/g.h）

3. 呼吸商 呼吸商RQ：发酵过程中氧的消耗比速与二氧化碳生成比速的商

物理参数 参数名称 单位 测试方法 意义、主要作用 温度 罐压 空气流量 搅拌转速 搅拌功率 粘度 浊度 泡沫 体积氧传质系数KLa ºC Pa V/V.min R/min KW Pa.s 透光度 l/h 传感器 压力表 粘度计 间接计算 维持生长、合成 维持正压、增加溶氧 供氧、排泄废气、提高KLa 物料混合、提高KLa 反映搅拌情况、KLa 反映菌的生长、KLa 反映菌的生长情况 反映发酵代谢情况 反映供氧效率

化学、生物参数 参数名称 单位 测试方法 意义、主要作用 pH 基质浓度 溶解氧浓度 氧化还原电位 产物浓度 尾气氧浓度 尾气CO2浓度 菌体浓度 RNA、DNA含量 ATP、ADP、AMP NADH含量 摄氧率 呼吸强度 呼吸商 比生长速率   g/ml ppm mV Pa % G(DCW)/ml Mg(DCW)/g gO2/L.h gO2/g菌.h 1/h 传感器 取样 间接计算 了解生长和产物合成 反映氧供需情况 反映菌的代谢情况 产物合成情况 了解耗氧情况 了解菌的呼吸情况 了解生长情况 了解能量代谢活力 了解菌的合成能力 了解耗氧速率 了解比耗氧速率 了解菌的代谢途径 了解生长 化学、生物参数

目前较常测定的参数有温度、罐压、空气流量、搅拌转速、pH、溶氧、基质浓度、菌体浓度(干重、离心压缩细胞体积%)等。 不常测定的参数有氧化还原电位、粘度、尾气中的O2和CO2含量等。 参数测定方法有： 在线测定 取样测定（离线测定）

参数在线测定的优点及问题 优点： 问题： 主要是及时、省力，且可从繁琐操作中解脱出来，便于用计算机控制。 发酵液的性质复杂。一般培养液中同时存在三相，即液、气、固体不溶物或油； 发酵要求纯种培养，培养基和有关设备需用高压蒸汽灭菌。因而要求使用的传感器能耐蒸汽灭菌，这给各种传感器的制造带来很大的困难。

发酵工业用的传感器应满足的要求 1) 传感器能经受高压蒸汽灭菌； 2) 传感器及其二次仪表具有长期稳定性； 3) 最好能在过程中随时校正； 4) 探头材料不易老化，使用寿命长； 5) 探头安装使用和维修方便； 6) 解决探头敏感部位被物料(反应液)粘住、堵塞问题； 7) 价格合理，便于推广应用。

发酵条件控制的目的：就是要为生产菌创造一个最适的环境，使我们所需要的代谢活动得以最充分的表达。 第二节 发酵条件的影响及其控制 发酵条件控制的目的：就是要为生产菌创造一个最适的环境，使我们所需要的代谢活动得以最充分的表达。

一、温度对发酵的影响及控制 1. 影响发酵温度的因素 产热因素：生物热，搅拌热。 散热因素：蒸发热，辐射热。 发酵热：发酵过程中释放出来的净热量。 Q发酵=Q生物+Q搅拌-Q蒸发-Q辐射

生物热：生物热是生产菌在生长繁殖时产生的大量热量。培养基中碳水化合物，脂肪，蛋白质等物质被分解为CO2,NH3时释放出的大量能量。 用途：合成高能化合物， 供微生物生命代谢活动 热能散发 影响生物热的因素：生物热随菌株，培养基，发酵时期的不同而不同。生物热的大小还与菌体的呼吸强度有对应关系。 生物热随菌株培养基成分和发酵时期的不同而不同。一般，菌株对营养物质利用的速率越大，培养基成分越丰富，生物热也就越大。发酵旺盛期的生物热大于其他时间的生物热。

实验发现抗生素高产量批号的生物热高于低产量批号的生物热。说明抗生素合成时微生物的新陈代谢十分旺盛。 1、抗生素相对活性为1 2、抗生素相对活性为0.5 发酵过程中生物热的变化

辐射热：由于发酵罐内外温度差，通过罐体向外辐射的热量。辐射热可通过罐内外的温差求得，一般不超过发酵热的5%。 搅拌热：通风发酵都有大功率搅拌，搅拌的机械运动造成液体之间，液体与设备之间的摩擦而产生的热 。 蒸发热：通入发酵罐的空气，其温度和湿度随季节及控制条件的不同而有所变化。空气进入发酵罐后，就和发酵液广泛接触进行热交换。同时必然会引起水分的蒸发；蒸发所需的热量即为蒸发热。 辐射热：由于发酵罐内外温度差，通过罐体向外辐射的热量。辐射热可通过罐内外的温差求得，一般不超过发酵热的5%。

发酵热的测定 （1）通过测定一定时间内冷却水的流量和冷却水进出口温度，由下式求得这段时间内的发酵热。

（2）通过罐温的自动控制，先使罐温达到恒定，再关闭自控装置测得温度随时间上升的速率S，按下式可求得发酵热：

2 温度对发酵的影响 影响各种酶的反应速率和蛋白质性质 影响发酵液的物理性质 影响生物合成的方向。 2 温度对发酵的影响 影响各种酶的反应速率和蛋白质性质 影响发酵液的物理性质 影响生物合成的方向。 例如，四环素发酵中金色链霉菌同时能产生金霉素。在低于30 ℃温度下，该菌种合成金霉素能力较强。当温度提高，合成四环素的比例也提高。在温度达35℃则只产生四环素而金霉素合成几乎停止。 此外，温度还合影响生物合成的方向。

3 最适温度的确定 最适发酵温度与菌种，培养基成分，培养条件和菌体生长阶段有关。 最适发酵温度的选择 3 最适温度的确定 最适发酵温度与菌种，培养基成分，培养条件和菌体生长阶段有关。 最适发酵温度的选择 在发酵的整个周期内仅选一个最适培养温度不一定好。 温度的选择要参考其它发酵条件。 温度的选择还应考虑培养基成分和浓度

4 温度的控制 发酵罐：夹套（10 M3以下） 盘管（蛇管） （10 M3以上）

二、 pH对发酵的影响及控制 发酵过程中培养液的pH值是微生物在一定环境条件下代谢活动的综合指标，是一项重要的发酵参数。它对菌体的生长和产品的积累有很大的影响。 尽管多数微生物能在3~4个pH单位的pH范围内生长，但是在发酵工艺中，为了达到高生长速率和最佳产物形成，必须使pH在很窄的范围内保持恒定。

1. pH值对微生物的生长繁殖和产物合成的影响 (1)pH影响酶的活性，当pH抑制菌体中某些酶的活性时，使菌体的新陈代谢受阻； (2)pH影响微生物细胞膜所带电荷的状态，从而改变细胞膜的渗透性，影响微生物对营养物质的吸收及代谢产物的排泄，因此影响代谢的正常进行； (3)pH影响培养基某些组分和中间代谢产物的离解；从而影响微生物对这些物质的利用；

2. 发酵过程中pH的变化 生长阶段 生成阶段 自溶阶段

3 引起pH下降的因素 碳源过量 消泡油添加过量 生理酸性物质的存在

4 引起pH上升的因素 氮源过多 生理碱性物质的存在 中间补料，碱性物质添加过多

5 最适pH的选择 原则：有利于菌体生长和产物的合成。一般根据实验结果确定。 最适pH与菌株，培养基组成，发酵工艺有关。应按发酵过程的不同阶段分别控制不同的pH范围。

6 pH的控制 调节基础培养基的配方 调节碳氮比（C/N） 添加缓冲剂 补料控制 直接加酸加碱 补加碳源或氮源

三、氧对发酵的影响 大多数发酵过程是好氧的，因此需要供氧。如果考虑呼吸的化学计量，则葡萄糖的氧化可由下式表示： C6H 12O6 十6O2＝6H2O十6CO2 只有当这两种反应物均溶于水后，才对菌体有用。 氧在水中的溶解度比葡萄糖要小约6000倍左右(氧在水中的饱和度约为l0mg/L) 。许多发酵的生产能力受到氧利用限制，因此氧成为影响发酵效率的重要因素。

1 发酵过程的溶氧变化 发酵前期：由于微生物大量繁殖，需氧量不断大幅度增加，此时需氧超过供氧，溶氧明显下降。 发酵中后期：溶氧浓度明显地受工艺控制手段的影响，如补料的数量、时机和方式等。 发酵后期：由于菌体衰老，呼吸减弱，溶氧浓度也会逐步上升，一旦菌体自溶，溶氧就会明显地上升。

调节通风与搅拌（具体内容在通风发酵设备中介绍） 2 溶氧的控制 调节通风与搅拌（具体内容在通风发酵设备中介绍） 限制基础培养基的浓度，使发酵器内的生物体浓度维持于适当水平；并以补料方式供给某些营养成分而控制菌体生长率和呼吸率。

四、CO2对发酵的影响及控制 CO2是微生物的代谢产物，同时也是某些合成代谢的基质。它是细胞代谢的重要指标。在发酵过程中， CO2有可能对发酵有促进作用，也有可能有抑制作用。

1. CO2对发酵的影响 CO2对菌体具有抑制作用，当排气中CO2的浓度高于4%时，微生物的糖代谢和呼吸速率下降。例如，发酵液中CO2的浓度达到1.6×10-1mol，就会严重抑制酵母的生长；当进气口CO2的含量占混合气体的80%时，酵母活力与对照相比降低20%。

CO2对发酵也有影响 对发酵促进。如牛链球菌发酵生产多糖，最重要的发酵条件是提供的空气中要含5%的CO2 。 对发酵抑制。如对肌苷、异亮氨酸、组氨酸、抗生素等发酵的抑制 影响发酵液的酸碱平衡

CO2及HCO3-主要是影响细胞膜的结构，导致膜的流动性及表面电荷密度发生改变，影响到细胞膜的输送效率，导致细胞生长受到抑制、形态发生改变。

3. CO2的控制 CO2在发酵液中的浓度变化不像溶解氧那样有一定的规律。它的大小受到许多因素的影响，如细胞的呼吸强度、发酵液的流变学特性、通气搅拌程度、罐压大小、设备规模等。在发酵过程中通常通过调节通风和搅拌来控制。

五、培养基对发酵的影响 发酵培养基必需满足微生物的能量、元素及特殊养分的需求：碳源、氮源、矿物质、特殊养分（嘌呤、嘧啶） 基质浓度对发酵的影响：低浓度有诱导作用，高浓度会起分解代谢物阻遏作用；培养基过于丰富中，会使菌体生长过盛，发酵液黏稠，影响传质。

六、种子质量、灭菌情况 接种种领、接种量 灭菌时间越长，对培养基中养分破坏越大。 七、加糖补料对发酵的影响

第三节 发酵过程中的泡沫及其控制 1.泡沫的性质 泡沫是气体被分散在少量液体中的胶体体系。泡沫间被一层液膜隔开而彼此不相连通。发酵过程中所遇到的泡沫，其分散相是无菌空气和代谢气体，连续相是发酵液。

2 泡沫的类型 一类存在于发酵液的液面上，这类泡沫气相所占比例特别大，并且泡沫与它下面的液体之间有能分辫的界线。如在某些稀薄的前期发酵液或种子培养液中所见到的。 另一种泡沫是出现在粘稠的菌丝发酵液当中。这种泡沫分散很细，而且很均匀，也较稳定。泡沫与液体间没有明显的波面界限，在鼓泡的发酵液中气体分散相占的比例由下而上地逐渐增加。

3 泡沫产生的原因 由外界引进的气流被机械地分散形成（通风、搅拌）； 发酵过程中产生的气体聚结生成（发泡性物质）。

4 泡沫对发酵的不利影响 降低发酵设备的利用率 增加了菌群的非均一性 增加了染菌的机会 导致产物的损失 消泡剂会给后提取工序带来困难

5 影响泡沫稳定的因素 通气与搅拌的强度 培养基的配比及原材料组成 培养基的破坏程度 接种量的大小 培养液本身性质的变化 培养基灭菌的方法和操作 染菌

不同搅拌速度和通气量对泡沫影响

不同浓度蛋白质原科的起泡作用 Factors affecting antifoam requirements - Medium and cells The characteristics of the fermentation medium and the nature play an important role in determining foam formation. Media rich in proteins will tend to foam more readily than simple media. For example, the use of whey powder and corn steep liquor, two common nitrogen sources will contribute significantly to rate of foam formation and the antifoam requirement. Many cells also produce detergent-like molecules. These molecules can be nucleic acids and proteins released upon the death of the cells or proteins and lipid compounds produced during the growth of the cells.

灭菌时间对泡沫稳定性的影响

6 发酵过程泡沫的变化 在发酵过程中，培养液的性质随微生物的代谢活动而不断变化，影响了泡沫的消长，图指出了霉菌发酵过程中的液体表面性质与泡沫寿命的关系。由此可见，发酵初期泡沫的高稳定性与高的表观粘度和低表面张力有关。随着霉菌产生的蛋白酶／淀粉酶的增多及其对碳、氮源的利用，造成泡沫稳定的蛋白质分解，培养液粘度降低，促进表面张力提高，泡沫减少。另外，菌体也有稳定泡沫的作用。在发酵后期菌体自溶，可溶性蛋白质浓度增加，又促使泡沫上升。

7 发酵过程泡沫控制的方法 物理消沫法 化学消沫法

物理消泡法 原 理:靠机械力引起强烈振动或者压力变化，促使泡沫破裂，或借机械力将排出气体中的液体加以分离回收。 原 理:靠机械力引起强烈振动或者压力变化，促使泡沫破裂，或借机械力将排出气体中的液体加以分离回收。 方 法: 罐内消沫法, 罐外消沫法。 优 点：不需要引进外界物质、节省原材料、减少污染机会。 缺 点：不能从根本众消除引起稳定泡沫的因素。

化学消泡法 机 理 当泡沫的表层存在着由极性的表面活性物质形成双电层时，可以加入另一种具有相反电荷的表面活性剂，以降低泡沫的机械强曲或加入某些具有强极性的物质与发泡剂争夺液 膜上的空间，降低液膜强度，使泡沫破裂。 当泡沫的液膜具有较大的表面粘度时，可以加入某些分子内聚力较小的物质，以降低液膜的表面粘度，使液膜的液体流失，导致泡沫破裂。

对发酵过程无毒，对人、畜无害和不影响酶的生物合成。 消泡作用迅速，效果高和持久性能好 选择消泡剂的依据 对发酵过程无毒，对人、畜无害和不影响酶的生物合成。 消泡作用迅速，效果高和持久性能好 能耐高压蒸气灭菌而不变性，在灭菌温库下对设备无腐蚀性或不形成腐蚀性产物。 不影响以后的提取过程。 消沫剂的来源多，价格低，添加装置简单。 不干扰分析系统，如溶解氧、pH测定仪的探头。 最好还能做到不影响氧的传递。

天然油脂：常用的有玉米油、米糠油、豆油、棉子油、鱼油及猪油等。 聚醚类：在生产上应用较多的是聚氧丙烯甘油和聚氧乙烯氧丙烯甘油(又称泡敌)。 消泡剂的种类和性能 天然油脂：常用的有玉米油、米糠油、豆油、棉子油、鱼油及猪油等。 聚醚类：在生产上应用较多的是聚氧丙烯甘油和聚氧乙烯氧丙烯甘油(又称泡敌)。 高级醇类 十八醇是较常用的一种，可以单独或与载体—起使用。据报导，它与冷榨猪油一起控制青男素发酵的泡沫，效果较好。聚二酵具有消沫效果持久的特点，尤其适用于霉菌发酵。 硅酮类 硅酮类消沫剂主要是聚二甲基硅氧烷及其衍生物。

第4节 发酵终点的判断与自溶监测 发酵终点的判断的意义： 保证产品质量，提高经济效益；追求提高产率（kg产物／m3发酵液 ) ／h，得率（转化率）（kg产物／ kg基质）和发酵系数［（kg产物／ m3罐容积） ／h发酵周期 ］

一、发酵终点的判断 合理的放罐时间是由实验来确定的，即根据不同的发酵时间所得的产物产量计算出发酵罐的生产率和产品成本，采用生产率高而成本又低的时间，作为放罐时间。确定合理放罐时间，需考虑下列几个因素： 经济因素、产品质量因素、特殊因素。

二、判断放罐指标 产物浓度、过滤速度、氨基氮、菌丝形态， pH、培养液的外观、粘度

无论是初级代谢产物或次级代谢产物发酵，到了末期，菌体的分泌能力都要下降，使产物的生产能力下降或停止，有的生产菌在发酵末期，营养耗尽，菌体衰老而进入自溶，释放出体内的分解酶会破坏已形成的产物。

菌体自溶：微生物因营养的缺乏或处在不利的生长环境下受其自身作用开始裂解的过程。 造成自溶的因素有：化学物质，如高浓度的乙醇、碳氮源或氧的缺乏。

第五节 发酵过程的自动控制 发酵过程的自动控制是根据过程变量的有效测量和对发酵过程变化规律的认识，借助于由自动化仪表和计算机组成的控制器，控制一些发酵的关键变量，达到控制发酵过程的目的。包括三方面内容： 与发酵过程的未来状态相相联系的控制目标（温度、pH、生物量、浓度）； 一组可供选择的控制动作（阀门的开或关、 泵的开动或停止）； 能够预测控制动作对过程状态影响的模型（用 加入基质的浓度和速率控制细胞生长率时，表 达两者之间关系的数学式） 三者互相联系、互相制约，组成具有特定 自动控制功能的自控系统。

对发酵过程进行自动控制的优点 提高产品的得率； 改进产品的质量； 降低后续加工过程的损耗； 在整个操作过程中能稳定的保持最优条件； 提高对原料质量波动的适应性； 减少认为因素的影响； 提高工厂的生产效率； 降低能耗； 降低分析和操作成本。

存在的问题 发酵是一个较复杂的生化反应过程，大滞后和时变性是其主要特征。 传感器 不能蒸汽灭菌； 会和产品发生反应； 过分敏感。

发酵自控系统的硬件组成 传感器 变送器 执行机构 转换器 过程接口 监控计算机 发酵自控系统的硬件组成

第六节 发酵过程优化 一、概述 如何才能更好地发挥现代生物技术的作用？ 第六节 发酵过程优化 一、概述 如何才能更好地发挥现代生物技术的作用？ 以工业微生物为例，选育或构建一株优良菌株仅仅是一个开始，要使优良菌株的潜力充分发挥出来，还必须优化其发酵过程，以获得较高的产物浓度(便于下游处理)、较高的底物转化率(降低原料成本)和较高的生产强度(缩短发酵周期).

1、发酵过程优化的主要研究内容 第一个方面是细胞生长过程研究 第二个方面是微生物反应的化学计量 第三个方面是生物反应过程动力学的研究（主要研究生物反应速率及其影响因素） 第四个方面的内容是生物反应器工程（包括生物反应器及参数的检测与控制）.

2、发酵过程优化的目标 使细胞生理调节、细胞环境、反应器特性、工艺操作条件与反应器控制之间这种复杂的相互作用尽可能地简化，并对这些条件和相互关系进行优化，使之最适于特定发酵过程的进行。 发酵过程优化的基础是进行生物反应宏观动力学和生物反应器的研究。

3、如何实现发酵过程的优化控制？ 生物反应过程动力学 动力学模型的建立 发酵过程优化控制 实现发酵过程优化控制的过程

建立动力学模型的目的：是为了模拟实验过程，对适用性很强的动力学模型，还可以推测待测数据，进而确定最佳生产条件 发酵过程优化涉及非结构模型和结构模型的建立

非结构模型 把细胞视为单组分，则环境的变化对细胞组成的影响可被忽略，即细胞的生长处于所谓的平衡生长状态，此基础上建立的模型称为非结构模型 非结构模型是在实验研究的基础上，通过物料衡算建立起的经验或半经验关联模型

结构模型 由于细胞内各组分的合成速率不同而使各组分增加的比例不同，即细胞生长处于非均衡状态时，必须运用从生物反应机理出发推导得到的结构模型 在考虑细胞组成变化的基础上建立的模型，称为结构模型

生物反应器工程的研究内容 生物反应器的形式、结构、操作方式、物料的流动与混合状况、传递过程特征等 是影响微生物反应宏观动力学的重要因素

4、发酵过程优化的研究进展 20世纪40年代初抗生素工业的兴起，标志着发酵工业进入了一个新阶段 40年代末一门反映生物和化工相交叉的学科──生化工程诞生 1954年, Hasting指出, 生化工程要解决的十大问题是深层培养、通气、空气除菌、搅拌、结构材料、容器、冷却方式、设备及培养基除菌、过滤、公害 1964年Aiba等人认为通气搅拌与放大是生化工程学科的核心，其中放大是生化工程的焦点 20世纪60年代中期，建立了无菌操作的一整套技术

1973年Aiba等人进一步指出，在大规模研究方面，仅仅把重点放在无菌操作、通气搅拌等过程的物理现象解析和设备的开发上是不够的，应当进一步开展对微生物反应本质的研究 1979年，日本学者山根恒夫编著了《生物反应工程》一书，认为生物反应工程是一门以速度为基础，研究酶反应、微生物反应及废水处理过程的合理设计、操作和控制的工程学 1985年，德国学者卡尔许格尔提出生物反应工程的研究应当包括两个方面的内容∶一是宏观动力学，它涉及生物、化学、物理之间的相互关系；二是生物反应器工程，它主要涉及反应器本身，特别是不同的反应器对生物化学和物理过程的影响

目前一般认为生物反应工程是一门以生物反应动力学为基础，研究生物反应过程优化和控制以及生物反应器的设计、放大与操作的学科 生物反应工程的研究主要采用化学动力学、传递过程原理、设备工程学、过程动态学及最优化原理等化学工程学原理，也涉及到生物化学、微生物学、微生物生理学和遗传学等许多学科领域，因此是一门综合性很强的边缘学科 生化反应工程的核心是生物反应过程的数量化处理和动力学模型的建立，实现发酵过程优化则是生物反应工程的研究目标

实现发酵过程的优化与控制， 必须解决的五个问题: (1)生物模型； (2)传感器技术； (3)适用于生物过程的最优化技术； (4)系统动力学； (5)计算机─检测系统─发酵罐之间的接口技术

作 业 什么是分批发酵、补料分批发酵和连续发酵，它们各有何优缺点？ 发酵过程中引起发酵液pH变动的原因有哪些？ 作 业 什么是分批发酵、补料分批发酵和连续发酵，它们各有何优缺点？ 发酵过程中引起发酵液pH变动的原因有哪些？ 染菌对发酵有何影响，可能的途径是什么？ 发酵终点的放罐时间如何确定，需考虑哪些因素？