脂质体阿霉素减毒增效的内在矛盾

内容 脂质体阿霉素的“前世今生” 1 脂质体阿霉素在乳腺癌领域的临床应用评价 2

CMF和蒽环类药物方案治疗乳腺癌的复发率 蒽环类药物是乳腺癌化疗的里程碑 20世纪70年代出现的CMF方案是首个有效的辅助化疗方案，随后蒽环类药物逐渐被用于乳腺癌的治疗，而EBCTCG荟萃分析表明，含蒽环类药物辅助化疗方案疗效显著优于CMF方案 CMF方案治疗乳腺癌的复发率 CMF和蒽环类药物方案治疗乳腺癌的复发率 5 10 年 1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Lancet 2012; 379: 432–44.

多柔比星累积剂量和心脏不良事件发生的关系 心脏毒性限制传统阿霉素的使用 一项关于蒽环类药物心脏毒性的META分析结果显示，随着阿霉素累积剂量的增加 心脏不良事件显著增加 多柔比星累积剂量和心脏不良事件发生的关系 1.Swain SM, et al. Cancer. 2003 Jun 1;97(11):2869-79.

应对心脏毒性的策略 目前解决传统阿霉素心脏毒性的方法主要有三种，即改变剂型、改变结构和使用预防性药物 脂质体阿霉素 改变剂型 表柔比星 策略 多柔比星 表柔比星 策略 改变结构 吡柔比星 表柔比星 药物预防 右亚丙胺 吡柔比星 1. Yamamoto Y, et al. BJU international, 2000, 86(7): 802-804.

脂质体阿霉素的诞生 脂质体的主要成分是磷脂，具有亲油、亲水性，因此可作为药物栽体包裹多种药物 20世纪70年代末脂质体开始用作蒽环类抗肿瘤药物的有效载体 但是与血浆蛋白结合的脂质体易被单核吞噬细胞系统识别，从而被清除出血液。由此，由羟甲基聚乙二醇脂质体包裹的阿霉素应用而生，其结构空间稳定，具有不易与血浆蛋白结合的特点 目前聚乙二醇脂质体阿霉素(聚乙二醇脂质体多柔比星)(PLD)在国内批准的适应症为卡波氏肉瘤 聚乙二醇脂质体的结构 盐酸多柔比星脂质体注射液说明书中 所注明的适应症 1. Kubeček O, et al. Acta Medica (Hradec Kralove). 2015;58(1):3-8. 2. Zhou lei, et al. YOncology Progresss，2004 Jul. 2(4):261-264. 3. 药智数据库.https://db.yaozh.com/instruct/103374.html.

PLD的作用机制 PLD的作用机制和其他蒽环类药物类似，最主要都是通过直接嵌入DNA的碱基对之内，干扰转录过程，阻止mRNA的形成而发挥抗肿瘤作用，能抑制DNA和RNA的合成，故对细胞周期各阶段均有作用，为细胞周期非特异性药物 PLD系将盐酸多柔比星通过与甲氧基聚乙二醇的表面结合包封于脂质体中，不易被心肌细胞吸收，因而降低了对正常组织的毒性 1. .Kubeček O, et al. Acta Medica (Hradec Kralove). 2015;58(1):3-8. 2. Hussein MA, et al. Cancer 2002;95(10):2160-8. 2. Gordon AN, et al. J Clin Oncol 2001;19(14):3312-22.

内容 脂质体阿霉素的“前世今生” 1 脂质体阿霉素在乳腺癌领域的临床应用评价 2

药物临床应用的评价标准 疗效 安全性 成本 药物评价 2017ASCO关注药物的成本效益，强调通过全面评估药物的成本和效益来决策药物的选择，即要综合考虑药物的疗效、安全性、成本 药物评价 添加文本内容 疗效 成本 安全性 1. 2017ASCO.

药物评价 疗效 安全性 成本

PLD 50mg/m2 每4周 vs. 多柔比星60mg/m2 每3周 治疗转移性乳腺癌(MBC)患者 疗效 研究设计 N=509例 MBC患者 评估疗效和安全性 PLD 50mg/m2 每4周 多柔比星(DOX) 60mg/m2 每3周 随机 研究纳入心脏功能正常的转移性乳腺癌患者(MBC)509例，随机分为两组，分别接受 PLD 50mg/m2 每4周 一次或DOX 60mg/m2每三周一次的治疗。研究旨在评估PLD和DOX治疗WBC患者的疗效和安全性 1. O‘Brien ME, et al. Ann Oncol. 2004 Mar;15(3):440-9.

疗效 多柔比星相比PLD疗效无显著差异 治疗后PLD组和DOX组的无进展生存期(PFS)和 总生存期(OS)均无显著差异(DFS：[HR = 0.94 ，95% CI ，HR 0.74–1.19] ；OS：[HR = 1.00 ，95% CI ，HR 0.82–1.22]) 两组患者的PFS 两组患者的OS 1. O‘Brien ME, et al. Ann Oncol. 2004 Mar;15(3):440-9.

PLD75mg/m2每3周 vs.表柔比星75mg/m2每3周 治疗MBC患者 疗效 研究设计 N=160例 MBC患者 评估疗效和安全性 PLD+C N=80 PLD： 75mg/m2 环磷酰胺：600mg/m2 每3周 ，共8疗程 随机 EPI+C N=80 表柔比星： 75mg/m2 一项对比脂质体阿霉素联合环磷酰胺和表柔比星联合环磷酰胺作为转移性乳腺癌一线治疗方案疗效的研究，纳入160例此前未接受过蒽环霉素治疗的MBC患者，将患者随机分为两组，分别接受脂质体阿霉素75 mg/m2或表柔比星75 mg/m2联合环磷酰胺600 mg/m2每三周一次共计8疗程的治疗 1. S. Chan, et al. Annals of Oncology ,2004,15: 1527–1534.

表柔比星治疗MBC患者疗效与PLD无差异 PLD联合环磷酰胺治疗组和表柔比星联合环磷酰胺治疗组的总应答率和中位OS均无显著差异(总应答率：46% vs. 39%, P=0.42; 中位OS：18.3 vs.16.0 ,P = 0.504) 两组患者的OS 1. S. Chan, et al. Annals of Oncology ,2004,15: 1527–1534.

表柔比星90mg/m2每3周 vs. PLD40mg/m2每4周 治疗复发乳腺癌患者 疗效 研究设计 N=104例 复发乳腺癌患者 评估疗效和安全性 A组：EPI+VNB N=54 表柔比星： 90mg/m2 长春瑞滨：25mg/m2 随机 B组：PLD+VNB N=50 PLD： 40mg/m2 长春瑞滨：30mg/m2 研究纳入104例此前未接受过蒽环霉素治疗的复发乳腺癌患者，将患者随机分为两组，A组接受表柔比星90 mg/m2，d1，长春瑞滨25 mg/m2，d1,5，G-CSF支持d7-12，每21天一个疗程，B组接受PLD 40 mg/m2，d1，长春瑞滨30 mg/m2，d1,15，每4周一疗程的治疗 1. Patrizia Vici, et al. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 2011, 30:39.

表柔比星相比PLD治疗复发乳腺癌患者 有较好的生存转归趋势 疗效 治疗后，表柔比星组中位PFS和OS分别为10.7个月(95% CI, 8.7-12.6)和34.6个月(95% CI, 7.1-10.5),数值上均优于PLD治疗组(8.8个月和24.8个月) 两组患者的PFS 两组患者的OS 1. Patrizia Vici, et al. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 2011, 30:39.

小结 疗效 多柔比星 vs. PLD 表柔比星 vs. PLD 吡柔比星 vs. PLD PLD和多柔比星相比，疗效并无优势 PLD和表柔比星相比，治疗MBC患者，疗效无差异 表柔比星相比PLD治疗复发乳腺癌患者有较好的生存转归趋势 吡柔比星 vs. PLD 暂无相关对比研究

药物评价 疗效 安全性 成本

非蒽环药物、多柔比星、表柔比星和PLD心脏毒性优势比(OR) 安全 III级及以上心脏不良事件：PLD相对多柔比星有优势 一项纳入19项随机对照试验共8621例患者的meta分析结果显示，以III级及III级以上心脏不良事件的发生率作为衡量标准，PLD相对于普通多柔比星有优势 非蒽环药物、多柔比星、表柔比星和PLD心脏毒性优势比(OR) 多柔比星 表柔比星 PLD 低心脏毒性 高心脏毒性 1. Norihiro Yamaguchi, et al. Eur J Cancer. 2015 Nov;51(16):2314-20.

安全 心脏毒性：PLD与表柔比星相当 meta分析对于非蒽环药物、多柔比星、表柔比星和PLD总体心脏毒性发生风险评估结果表明，多柔比星心脏毒性发生风险最高，表柔比星和PLD总体心脏毒性发生风险相当 多柔比星 非蒽环药物 未经调整 心脏毒性累计发生风险 调整小样本研究的影响后 表柔比星 PLD 心脏毒性级别 1：严重 4：轻微 1. Norihiro Yamaguchi, et al. Eur J Cancer. 2015 Nov;51(16):2314-20.

安全 血液毒性：表柔比星相比PLD更优 在S. Chan等对比PLD联合环磷酰胺和表柔比星联合环磷酰胺疗效和安全性的研究中，治疗后，表柔比星与PLD疗效相当，但血液毒性更低，且无口腔炎和黏膜炎的发生 PLD+C N=76 EPI+C N=78 P 中性粒细胞减少 口腔炎/黏膜炎 3级 1. S. Chan, et al. Annals of Oncology ,2004,15: 1527–1534.

PLD特殊结构导致黏膜炎和皮肤毒性的产生 安全 PLD特殊结构导致黏膜炎和皮肤毒性的产生 将多柔比星包裹在PEG修饰脂质体中，改变了药物的药代动力学进而导致黏膜炎和皮肤毒性反应 静脉给药 聚集 静脉给药后PLD首先在深部和表浅外分泌腺聚集 渗透 累积 外渗 存储 致病 渗透到手足角质层 亲水外层促进PLD岁汗液排出，导致药物在汗腺累积 摩擦和反复创伤损伤毛细血管，导致药物外渗入皮肤 手足部角质层厚，起到存储作用 存储的药物导致氧化损伤和毒性自由基的产生 发 病 机 制 1. 邓博等 . Journal of China-Japan Friendship Hospital. 2015 Oct;29(5):308-310.

PLD导致的粘膜炎和皮肤毒性发病率高 安全 临床 表现 研究显示，PLD治疗过程中，最显著的不良反应为粘膜炎和皮肤毒性反应，当给予60mg/m2，每21天1次的治疗方案时,出现Ⅲ级或Ⅲ级以上的皮肤毒性反应的患者高达84% 临床 表现 水疱 溃疡 红肿 弥慢性大疱 感染 表皮 坏死 1. 周蕾等. Oncology Progress,2004,2(4):261-264.

安全 PLD皮肤毒性影响生存获益 多变量分析表明，PLD剂量与皮肤毒性和PFS正相关(HR=0.001)，而皮肤毒性会限制PLD的剂量、延迟化疗周期，进而降低疗效，最终影响PFS PFS相关性的单变量和多变量分析 1. Marye J,et al. Cancer Chemother Pharmacol (2014) 74:457–463. 1. 2. Kubeček O, et al. Acta Medica (Hradec Kralove). 2015;58(1):3-8.

小结 安全性 PLD相比多柔比星，显著降低了心脏毒性 PLD相比表柔比星，心脏毒性并无优势 表柔比星血液毒性显著低于PLD

药物评价 疗效 安全性 成本

成本 PLD治疗成本远高于其他蒽环类药物 以一位身高168cm，体重55kg的晚期乳腺癌患者为例，该患者的体表面积约为1.6m2，治疗8个周期，对比多柔比星、PLD、表柔比星和吡柔比星治疗总花费 产品 规格 单价（元） 推荐剂量（mg/m2） 周期 体表面积(m2) 总剂量（mg/m2） 金额（元） 多柔 比星 10mg 37.7 60 8 1.6 768 2895.36 PLD 20mg:10ml 6285 50 640 201120 表柔 10mg:5ml 122 90 1152 14054.4 吡柔 164.9 40 512 8442.88 备注： 参考国内外指南推荐单药治疗方案：多柔比星 60mg/m2，表柔比星60-90mg/m2，取最大推荐剂量90mg/m2；多柔比星脂质体50mg/m2，吡柔比星采用目前临床研究中的常用剂量：40mg/m2 多柔比星和吡柔比星均参考深圳万乐的单价和规格，PLD参考里葆多的单价和规格，表柔比星参考艾达生的单价和规格 1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Breast Cancer.(2017v2) 2. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版). 3. 药价查询http://www.china-yao.com/

成本 PLD的财物毒性较高 目前国外对于抗癌药物的毒性有了一个新说法，叫做财务毒性，原因就是现在的抗癌药物价格高昂，即使很多人能对骨髓抑制、心脏、胃肠道、神经、皮肤等毒性耐受，但最终会被财务毒性压垮，因无法承受巨额的药物治疗花费而放弃治 较高 财物毒性 导致部分患者初始治疗时会因高昂的医疗花费而减少剂量，进而影响疗效 乳腺癌复发率高(30%)，患者复发时会因初始治疗花费过大而无法承担后续治疗花费而放弃治疗 PLD 1. Marckmann G, et al. Breast Care (Basel). 2017 May;12(2):81-85. 2. O’Shaughnessy J,et al. Oncologist 2005;10(Suppl 3):20–9.

总结 脂质体阿霉素并无乳腺癌适应症，仅在晚期有国内指南推荐，辅助化疗并不推荐使用。 脂质体阿霉素相比于多柔比星或表柔比星在疗效方面无任何优势。 脂质体阿霉素相比多柔比星显著降低了心脏毒性，但与表柔比星相比无差异，且表柔比星血液毒性更低，脂质体阿霉素导致的皮肤毒性更高，而皮肤毒性最终会影响生存获益 脂质体阿霉素成本远高于其他蒽环药物，给患者带来的经济负担较重，导致许多患者被财物毒性所压垮

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