慢性乙型肝炎 α干扰素治疗 新认识 广州 南方医院 骆抗先

治疗机制

治疗机制:抗病毒活性 初期效应(血清病毒↓>1 log10) 与最后疗效相关 ● 初期: 细胞基因组产生抗病毒蛋白 ● 不同毒株对IFNα的敏感性不同 ● 不同病例对IFNα的敏感性不同 初期效应(血清病毒↓>1 log10) 与最后疗效相关

治疗机制:免疫调节 ● IFNα通过诱导IFNγ调节免疫应答 · 不同感染状态对IFNα的敏感性不同 · 疗程 · 频度 · 剂量 ● 能否充分激发免疫水平? 病人基础免疫状况决定可能激发的免疫水平 · 不同感染状态对IFNα的敏感性不同 炎症活跃时高效应, 无炎症时低效应 · 不同免疫状态对IFNα的敏感性不同 免疫抑制状态时低效应 ● 是否已充分激发免疫水平? 经 IFNα激发的免疫水平决定疗效和稳定性 · 疗程 · 频度 · 剂量

慢性乙型肝炎抗病毒治疗 必要性· 难度 ● 慢性肝炎30%肝硬化, 肝硬化20-50%肝癌 ● 慢性肝炎最终40%死于肝衰竭或肝癌 慢性乙型肝炎抗病毒治疗 必要性· 难度 ● 必要性 ● 慢性肝炎30%肝硬化, 肝硬化20-50%肝癌 ● 慢性肝炎最终40%死于肝衰竭或肝癌 ● 难度 ● 慢性HBV感染难清除 · 婴幼儿期感染, 免疫耐受性 ● HBV cccDNA难消失 · cccDNA 与肝细胞“共存亡” · 只要cccDNA存在, 复制不会停止 · IFNα可能持续抑制复制

慢性乙型肝炎 治疗方案 延长疗程能提高综合效应率 改用拉米夫定或其它措施 ● IFNα 500万单位 3/周 皮下至少6个月 ● 抗病毒部分效应病例 延长疗程能提高综合效应率 ● 不推荐与拉米夫定联合治疗(同时、序贯) ● 对IFNα治疗不顺应的病例 改用拉米夫定或其它措施

慢性乙型肝炎IFNα治疗 个体化长疗程 IFNα治疗综合效应的月数 1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 11-12 13-14 ● ● ● 1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 11-12 13-14 15-16 17-18 19-20

慢性乙型肝炎IFNα个体化长疗程 治疗结束时效应(191例) 9±1.5月 合计 12 ±1.5月 109 (57%) 28 20 61 (32%) 综合效应 14 22 30 无进步 停用 16 58 100 部分效应 继续 6个月 疗程

慢性乙型肝炎IFNα治疗举例(267129 易00) G3S3 IFNα IFNα ALT (U/L) HBV DNA (pg/ml) eAg eAg 125 100 100 10.0 75 1.0 50 0.1 25 0.01 0 3 6 9 12 18 24 (月)

治疗不顺应:原因和尝试办法 每2个月测定病毒水平、HBeAg滴度 感染毒株对IFNα不灵敏 ● 改为5MU, QD ● 初期低效应(HBV DNA降低< 1 log) 感染毒株对IFNα不灵敏 ● 改为5MU, QD ● 改用LMV ● 过去YMDD变异, 加用LMV2个月 ● 改用PEG-IFNα ● 用至4个月停药, 6个月后再5MU, QD

治疗不顺应:原因和尝试办法 ALT渐趋正常, 但病毒效应停滞 炎症(CTL、细胞因子)清除效应减弱 ● HBeAg不降, 改IFNαQD ●炎症活跃期HBV DNA持续下降 ALT渐趋正常, 但病毒效应停滞 炎症(CTL、细胞因子)清除效应减弱 ● HBeAg不降, 改IFNαQD ● HBV DNA不降, 加用LMV2-3个月 ● 后期HBV DNA 突然增高出现中和抗体 ● 改用LMV ● 停药6个月后再用IFNα, QD 改用 PEG-IFNα

联合治疗文献 1 ● 治疗结束时 · HBV DNA和ALT效应 93% · 肝组织学进步(HAI降低≧2)46% ● 随访52周时 ● 抗HBe(+)/HBV DNA(+) 29例 LMV0.15 + IFNα 6MU 52周 ● 治疗结束时 · HBV DNA和ALT效应 93% · 肝组织学进步(HAI降低≧2)46% ● 随访52周时 持续效应率14% Tatulli I, et al. J Hepatol 2001; 35:805 ● 点评

联合治疗文献 2 p=0.042 · 联合组33%(25/76) · LMV组15%(11/75) ● HBeAg(+)多中心随机试验 · LMV 52周 +IFNα 24周76例 · LMV 52周 75例 ● 治疗结束时的综合(HBeAg/病毒/ALT)效应率 · 联合组35%(27/76) · LMV组19%(14/75) p=0.042 ● 随访48周持续效应率 · 联合组33%(25/76) · LMV组15%(11/75) p=0.021 Barbbaro G, et al. J Hepatol, 2001;35:406 ● 点评

联合治疗文献 3 序贯: LMV52周, 第13周加IFNα24周 Schalm SW, et al. Gut, 2000;46:562 226 联合 IFNа LMV 75 69 82 13 9 14 脱落 52周 N=190 62 60 68 脱落 1 2 3 64周 N=184 61 58 65

文献 3 Schalm SW, et al. Gut, 2000;46:562

点评文献 3 * 设计不周; * 病例脱落太多 226 联合 IFNа LMV 75 69 82 13 9 14 脱落 52周 N=190 62 60 68 脱落 1 2 3 64周 N=184 61 58 65

AASLD 指导意见 2002 IFNα和LMV联合治疗 迄今尚无结论 不推荐应用

IFNα无效应改用LMV (南方医院感染内科) ● HBeAg(+)慢性乙型肝炎 IFNα治疗连续220例 治疗结束时部分/无效应113例 ● 病人意愿改用LMV治疗71例 ● 疗程不一, 回顾性分析

IFNα无效应改用LMV LMV 1 年治疗结束, 综合效应46.5% 发生YMDD变异2例 1 年综合效应16%, YMDD变异14% (Lai C, et al. N Engl J Med, 1998;339:61)

IFNα无效应改用LMV ● 继续治疗24(20-26)月: 7例 随访12月时持续效应6例 复发或再现12例 随访12月时持续5例 ● 12(12-18)月治疗结束: 18例 随访12月时持续效应6例 复发或再现12例 ● 继续治疗12(9-17)月: 8例 随访12月时持续5例 复发或再现3例 ● 继续治疗24(20-26)月: 7例 随访6月时持续6, 再现1

● LMV治疗12月无效应38例 治疗月数 13- 43个月, 中位数23个月 ● 增加综合效应 4例 ● 增加YMDD变异13例 IFNα无效应改用LMV ● LMV治疗12月无效应38例 治疗月数 13- 43个月, 中位数23个月 ● 增加综合效应 4例 ● 增加YMDD变异13例

个体化 · 病毒水平 · 免疫水平 · 药物敏感性 · 感染方式和年龄 · 性别年龄 难有统一的治疗模式 很不相同 ● 慢性乙型肝炎病人 · 病毒水平 · 免疫水平 · 药物敏感性 · 感染方式和年龄 · 性别年龄 很不相同 ● 日常临床工作中 难有统一的治疗模式 ● 按药物各自的特点选择应用 在治疗中按出现的情况加用或换用

● 干扰素α ● 血清HBe转换率相对较高 ● 持续效应相对较稳定 ● 拉米夫定 ● 迅速强效的抗病毒效应 ● 炎症迅速缓解 IFNα· LMV 各自的优势 ● 干扰素α ● 血清HBe转换率相对较高 ● 持续效应相对较稳定 ● 拉米夫定 ● 迅速强效的抗病毒效应 ● 炎症迅速缓解

个体化例(255896洪00)

慢性乙型肝炎IFNα治疗举例(252435 何OO) + + - - - IFNα LMV IFNα ALT (U/L) HBV DNA (pg/ml) eAg eAb 500 1000 400 100 300 + + - - - 10 200 IFNα抗体 YIDD IFNα抗体 1 100 0 3 6 9 0 3 6 9 12 15 (月) 0 3 6 9 12 15 3

一些设想 而炎症尚未明显缓解的时间差 LMV间歇停药 ● 短时先用LMV, 掌握迅速降低病毒 ● 利用LMV停药后反跳 ● IFNα 疗程中病毒不降, 加用LMV ● LMV和IFNα同时联用 LMV间歇停药 ● ……………

慢性乙型肝炎IFNα加短期LMV(门诊洪00) ALT (×ULN) HBV DNA (pg/ml) 7 IFNа LMV 1000 + － + － + － + － + － － － + － + HBeAg 抗HBe 100 4 10 3 2 1 1 01.9 01.12 02.3 02.6 02.9 02.12 03.3 03.6 03.9

慢性乙型肝炎IFNα加短期LMV(门诊庄00) ALT (×ULN) HBV (×10X/ml) HBeAg (U/ml) IFNа LMV 15.0 250 5×105 250 4.6 2.8 4.4 1×105 200 12.5 200 150 10.0 1×104 100 7.5 4 5.0 1×103 1 2.5 1 02.6 02.9 02.12 03.3 03.6 03.9

同时联用,LMV间歇停药