義守大學財金系教授 許碧峰 電話:6577711-5717 e-mail:hsupf@isu.edu.tw 存活分析與臨床應用 義守大學財金系教授 許碧峰 電話:6577711-5717 e-mail:hsupf@isu.edu.tw

講次大綱 存活函數、危險函數、累積危險函數 存活分析之非參數法- Kaplan-Meier survival curve 存活分析之半參數法- Cox proportional hazard model 存活分析之參數法-假設事件發生前時間的分配符合某一 特定類型，如Weibull分配,指數分配,Loglogist分配, Lognormal分配, Gamma分配等

(the length of time until an event occurs) 何謂存活分析? 分析事件發生前的”期間”之統計方法 (the length of time until an event occurs) e.x.結婚發生前的 時間長度 e.x.出院發生前的 e.x.倒閉發生前的 e.x.復發發生前的 事件發生前的時間長度

檢定期間的差異 估計期間的影響因素 檢定”期間”的差異或影響因素 不同學歷在結婚前的時間長度 不同醫院在出院前的時間長度 不同處置在復發前的時間長度 不同產業在倒閉前的時間長度 檢定期間的差異 影響結婚前時間長度的因素 影響出院前時間長度的因素 影響復發前時間長度的因素 影響倒閉前時間長度的因素 估計期間的影響因素

存活分析中的幾個函數:都可由S(t)函數轉換 S(t) = 1 − F(t) = Pr(T > t) 存活函數:至少可以存活至t時點的機率(至t時點尚未發生該事件的機率) 危險函數:至少可以存活至t時點的前提下，t時點瞬間發生死亡的機率 累積危險函數:危險函數t時點以下累加機率

Kaplan-Meier Survival Curve Time # of risk set # of death # of censored Pr(T>t) S(t) [0,3） 10 1 S(0)=1 [3,5） 9 S(3)=1*8/9=0.89 [5,7） 7 2 S(5)=1*8/9*5/7=0.64 [7,8） 4 S(7)=1*8/9*5/7*2/4=0.32 KM formula (1958)→

Kaplan-Meier Survival Curve: S(t) 以下累加機率為0.5發生的時間點 中位數存活時間(無用藥)=8個月 中位數存活時間(用藥)=28個月

以下累積危險函數 H(t)=-lnS(t) F(t) = Pr(T ≤ t)=1-S(t)

危險函數 h(t)=-S’(t)/S(t) 危險函數:以存活至時點t的前提下，瞬間發生死亡的機率 h(t)=-S’(t)/S(t)

以下累積危險函數 H(t)=-lnS(t) 累積危險函數:危險函數t時點以下累加機率 H(t)=-lnS(t)

存活曲線在癌症病例之應用 Overall survival Disease free survival t(月) 死亡=1, 反之=0 定義事件=1 Overall survival Disease free survival t(月) 死亡=1, 反之=0 轉移,復發或死亡=1,反之=0 27 0 (alive) 0 (alive) 41 25 1 (復發) 40 1 (死亡) 37 1 (轉移) 8 5 15 12 9

癌症病患之Kaplan-Meier Survival Curve 中位數存活時間(disease free survival )=38個月 50%的病患無轉移、復發、死亡的存活期為38個月

Log-Rank test: 檢定存活曲線間是否有差異 Log-rank test = (p值<0.001) 所以具顯著差異 Note: 存活曲線不可相交 可檢定多條存活曲線

哪些因素將影響事件發生的危險率: Cox比例危險模型 死亡=1 反之=0 冠狀動脈繞道手術病患死亡危險率之影響因素 住院天數 死亡 年齡 處置方式 Carlson 共併症指數 醫師年手術量 醫院型態 3 1 79 OP3615 5 45 20 56 OP3614 2 102 22 60 OP3612 88 18 16 62 OP3613 77 38 68 OP8856 4

Cox比例危險模型 設有n名病人（i＝1，2，…,n），第i名病人的生存時間為ti，xi1 ,xi2 , xi3, …, xip等解釋變數將影響事件發生的危險率： 將t時點發生事件的危險率表示成如下三種型式:

Cox比例危險模型 因H0(t)無任何限定函數型式-半參數模型 被解釋變數為任何時點t瞬間發生事件的危險率。 :時間點t時的基本危險函數(baseline hazard function)， 表示當解釋變數均為0時的事件機率。 多增加一單位X將使事件的發生增加 倍，若 <1則危險率下降。

冠狀動脈繞道手術病患死亡危險率之影響因素 Cox比例危險模型估計結果 冠狀動脈繞道手術病患死亡危險率之影響因素 係數(b) exp(b) z値 P值 年齡 0.031 ** 1.032 (10.89) <0.001 ln(手術量) -0.193 ** 0.825 -(6.00) 冠狀動脈繞道一條(3611) 0.541 ** 1.718 (3.20) 0.001 冠狀動脈繞道三條(3613) 0.265 ------ (1.63) 0.102 內乳動脈繞道手術 -0.783 ** 0.457 -(11.70) 主動脈內氣球幫浦 0.060 ** 1.060 (20.02) 瓣環成形術 0.982 ** 2.669 (7.13) AIC 23528 樣本數 　19908 AIC愈小，解釋能力愈佳

Cox比例危險模型估計結果 病患年齡增加將增加死亡的危險率，每增加1歲其危險率為1.032，亦即危險率增加3.2%。 醫師的手術量增加將使病患死亡的危險率下降，每增加1%手術量其危險率為原來的0.825，亦即使死亡危險率下降17.5%。 接受主動脈內氣球幫浦的病患將相較於無此處置的病患，其死亡危險率將增加6%。 接受瓣環形成術病患相較於無此處置病患的死亡危險率為2.669。

Cox比例危險模型 病2發生死亡的危險率是病1的五倍

Cox比例危險模型之假設 Cox假設: 各變數對危險率之影響不隨時間而改變(在任何時間點都是一樣的) 利用Schoenfeld殘差項檢定模型各變數對危險率之影響是否具時間相依性

Cox比例危險模型 治療組與安慰劑病患發生的死亡危險率在任何時間下並非固定比例

部分概似函數(partial likelihood function，Lp） Cox比例危險模型之估計 部分概似函數(partial likelihood function，Lp） 分母:j∈Ri表示在ti時點未發生該事件所有樣本危險率和（包括設限樣本) 分子在ti時點發生該事件樣本的危險率

Cox比例危險模型之估計

Cox比例危險模型之估計

當模型不符合Cox比例危險模型之假設 法一:在估計過程中將該變數乘上時間變項。 法二:以Weibull, Loglogist, Lognormal, Gamma等參數模型估計存活時間的影響因素。

參數存活模型-指數分配 a. Exponential Distribution The probability density function The survivorship function The hazard function

參數存活模型-Weibull分配 b. Weibull Distribution The probability density function The survivorship function The hazard function

參數存活模型-Lognormal 分配 c. Lognormal Distribution The probability density function The survivorship function The hazard function

參數存活模型-Gamma分配 d. Gamma Distribution The probability density function The survivorship function The hazard function

參數存活模型-log-logistic分配 e. Log-Logistic Distribution The probability density function The survivorship function The hazard function

參數存活模型之估計-概似函數 概似函數可寫為: 因f(t)=h(t)S(t)

謝謝聆聽!