随 机 对 照 试 验 Randomized controlled trial 《口腔临床流行病学》 (Oral Clinical Epidemiology) 随 机 对 照 试 验 Randomized controlled trial 上海交通大学口腔医学院 口腔预防教研室 陆海霞

主要内容 第一节 概述* 第二节 RCT的设计原则*** 第三节 RCT的设计模式 第四节 RCT的设计内容*** 第五节 RCT的实施* *重点 *难点

第一节 概述 随机对照试验Randomized controlled trial，RCT 科学性强，论证强度高，受偏倚影响小，真实性可靠性好 第一节 概述 随机对照试验Randomized controlled trial，RCT 前瞻性研究 （Longitudinal study) 人为条件控制 特定人群为受试对象（患者和健康人群） 发现和证实干预措施对特定疾病的防治、诊断的实际功效和安全性 科学性强，论证强度高，受偏倚影响小，真实性可靠性好

第一节 概述 循证医学证据等级（Evidence-based Dentistry) 系统综述 随机对照临床试验 队列研究 病例对照研究 第一节 概述 循证医学证据等级（Evidence-based Dentistry) 系统综述 随机对照临床试验 队列研究 病例对照研究 横断面研究 病例报告 综述、专家意见和评论

第一节 概述 优点 消除、控制和平衡偏倚 保证可比性 缺点 时间、财力、人力花费大， 选择病例有局限性

第二节 RCT的设计原则 一、随机化原则 （一）随机化(randomization)的概念 机会 均等 可比性 随机抽样 Random sampling 横断面研究 随机分组 Random allocation RCT 机会 均等 如果作为一名科研工作者，RCT一直陪伴您，以后经常听到有意无意，开个头 可比性

第二节 RCT的设计原则 一、随机化原则 （二）方法 简单随机 随机化方法 区组随机 分层随机 … …

第二节 RCT的设计原则 一、随机化原则 1 简单随机 Simple randomization 随机数字表 应用计算机和计算器 … 简单随机的缺点就是两组间受试者的数目可能不相等。 随机数字表 应用计算机和计算器

第二节 RCT的设计原则 一、随机化原则 2、区组随机 Block randomization 1 B 2 A 3 B ………… 例：每个区组：4位受试者 A 和 B 两种药物： 1、AABB 2、ABAB 3、BBAA 4、BABA 5、ABBA 6、BAAB 掷骰子：4 区组1 保证两组之间的受试者数量几乎相等 区组2

第二节 RCT的设计原则 一、随机化原则 3 分层随机 Stratified randomization 性别 年龄 性别、年龄 男 女 60岁以上 60岁以下 男、60岁以上 女、60岁以上 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 男、60岁以下 女、60岁以下

第二节 RCT的设计原则 一、随机化原则 3 分层随机 男 女 男 女 其他随机化方法 分层随机

第二节 RCT的设计原则 二、设立对照组control goup 意义：获得客观、真实的研究效果 类型：根据对照时间、措施分类

第二节 RCT的设计原则 二、设立对照组 类型——对照时间 同期对照Concurrent control 自身对照Self control 历史对照Historical control

第二节 RCT的设计原则 二、设立对照组 同期对照Concurrent control－－同时进行 基线 试验组 对照组 评估

第二节 RCT的设计原则 二、设立对照组 自身对照Self control 同一个体在身体对称部位接受不同的干预措施 研究对象自身前后两个阶段分别使用不同的干预措施 基线 试验组 对照组 评估 基线 试验组 对照组 评估 洗脱期

第二节 RCT的设计原则 二、设立对照组 历史对照Historical control－－历史资料 基线 试验组 历史资料 评估

第二节 RCT的设计原则 二、设立对照组 类型——对照措施 空白对照Blank control－－不施加任何措施 安慰剂对照Placebo control－－安慰剂 阳性对照Positive control－－标准方法

第二节 RCT的设计原则 二、设立对照组 类型 安慰剂

第二节 RCT的设计原则 三、盲法原则 Blinding 意义 避免测量性偏倚和主观偏见 种类－－单盲、双盲、三盲

第二节 RCT的设计原则 三、盲法原则 Blinding 单盲 Single blinding 受试者设盲，研究者不设盲 双盲 Double blinding 受试者和研究者都设盲 三盲 Triple blinding 受试者、研究者和资料分析报告者都设盲

第三节 RCT的设计模式 一、随机对照试验 用于临床防治研究，评价新药、治疗措施和预防措施 试验组 合格对象 知情同意书 干预 资料整理 统计分析 一段时间 对照组

第三节 RCT的设计模式 半随机对照试验 非等量随机对照试验 群组随机对照试验 单个患者的随机对照试验 二、其他类型的随机对照试验 Quasi-randomized control trial 非等量随机对照试验 Unequal size randomized control trial 群组随机对照试验 Cluster randomized control trial 单个患者的随机对照试验 Number of one randomized trial

第四节 RCT的设计内容 一、样本例数估计 样本量估计 Sample size estimation 工作量 检验效能

第四节 RCT的设计内容 一、样本例数估计 影响样本大小的因素 两组间可检测到的差异程度 检验效能（power）又称把握度（1-β） 要求的α值(检验水准) 样本分配的对称性 预期失访率的估计

第四节 RCT的设计内容 一、样本例数估计  

第四节 RCT的设计内容 一、样本例数估计  

第四节 RCT的设计内容 一、样本例数估计 β 0.05 0.10 0.20 0.50 α 10.8 8.6 6.2 2.7 13.0   β 0.05 0.10 0.20 0.50 α 10.8 8.6 6.2 2.7 13.0 10.5 7.9 3.8 0.02 15.8 10.0 5.4 0.01 17.8 14.9 11.7 6.6

第四节 RCT的设计内容 一、样本例数估计   “Rule of 8”

第四节 RCT的设计内容 一、样本例数估计   “Rule of 16”

第四节 RCT的设计内容 二、病例选择 （一）病例诊断标准 临床症状、临床体征、影响学检查或实验室检查指标 定量

第四节 RCT的设计内容 二、病例选择 纳入标准 符合所治疗疾病的诊断标准 符合人口学分布特征 未接受过与疾病相关的治疗 伦理，知情同意 牙周炎患者要求在参加试验之前6个月内，未接受过系统的牙周治疗 伦理，知情同意

第四节 RCT的设计内容 二、病例选择 例如：牙龈炎项目 基线PI记分>1.5，使用Turesky改良的Quigley -Hein菌斑指数（PI）检查； 基线BI>1.5，使用Mazza出血指数（BI）检查； 男女不限，年龄18-70岁间； 在参加试验之前6个月内，未接受过系统的牙周治疗 签署知情同意书； 可参加为期6个月的临床试验研究； 全身健康状况良好。

第四节 RCT的设计内容 二、病例选择 排除标准 过敏反应 严重全身疾病 孕妇、哺乳妇女 智力障碍 口腔疾病 ……

第四节 RCT的设计内容 二、病例选择 例如：排除标准 对氨甲环酸或牙膏有过敏史或敏感者。 糖尿病患者； 怀孕或哺乳期妇女； 戴有正畸带环； 戴有可摘义齿； 口腔软硬组织的肿瘤； 有未治疗的龋齿；

第四节 RCT的设计内容 二、病例选择 剔除标准：已接受所分配的治疗方案，但不能完成整个试验  有权任何时候退出，但需记录  使用药物  有权任何时候退出，但需记录  使用药物  未按时检查、中途失访  资料不齐、不能评价  病情转变，必须停止

第四节 RCT的设计内容 二、病例选择 纳 入 剔 除 排 除

第四节 RCT的设计内容 三、观察指标 指标：少而精不宜过多、过繁，并与严重 程度、治疗效果有关 定量 Continuous 指标 （变量） 指标：少而精不宜过多、过繁，并与严重 程度、治疗效果有关 定量 Continuous 指标 （变量） Variable 两分类 Nominal 分类 Categorical 多分类 Ordinal

第四节 RCT的设计内容 四、疗效判断 临床疗效评价一般采用四级评定标准 痊愈或临床缓解、 显效、 进步或好转、 失效或无效 公认标准、相关文献支持

第四节 RCT的设计内容 五、依从性 依从 Compliance 解决方法 充分理解目的、自觉自愿、必要的检查制度

第四节 RCT的设计内容 六、不良反应 不良事件（Adverse Event） 严重不良事件（Serious Adverse Event） 受试者接受自签署知情同意书并入选试验开始至最后一次随访出现的任何不利医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。 严重不良事件（Serious Adverse Event） 试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危机生命或死亡、导致先天畸形等事件。

第四节 RCT的设计内容 六、不良反应 药物不良反应（Adverse Drug Reaction） 在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害 而非期望的、与药品应用有因果关系的反应。 不良事件强调的是事情的发生，不强调事情的原因：ADR、无关的AE、未明了AE、发生的疾病、疾病恶化。

第四节 RCT的设计内容 六、不良反应 Severe AE（程度）≠严重不良事件（SAE）（性质或后果） 如发现严重不良事件时应于24小时内报告伦理委员会、申办者和有关药政部门

第四节 RCT的设计内容 七、数据处理 保存原始记录（病例、观察表、化验单……) 电脑存储 统计分析

第五节 RCT的实施 药品临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice, GCP) 国家药品监督管理部门对临床试验所做的标准化、规范化管理的规定。 目的在于： 保证临床试验过程的规范可靠，结果科学可信。 保障受试者的权益和生命安全。 是开展临床试验的准则和治疗标准。

第五节 RCT的实施 一、试验人员的入选标准 研究人员的入选标准 任职行医资质 专业、临床经验 人员、设备支配权 熟悉GCP、有关法规

第五节 RCT的实施 二、试验方案的设计和准备 试验方案 选择受试者 签署知情同意书 病例报告表 统计分析计划书

第五节 RCT的实施 二、试验方案的设计和准备 试验方案/研究计划Research protocol 由研究者和申办者共同制定并签字、报伦理审批。 方案一旦确定，不能随意修改

第五节 RCT的实施 二、试验方案的设计和准备 试验方案 题目、目的、 背景、场所 职责、参考 文献 申办者、研究者 不良事件记 录、破盲 设计、标准 评价方法、 数据处理

第五节 RCT的实施 二、试验方案的设计和准备 选择受试者 根据纳入和排除标准 试验设计要求

第五节 RCT的实施 二、试验方案的设计和准备 自愿、保密、受益和风险 目的、可能不同组别、依从、回访 联系方式、独立医师 签署知情同意书（Informed Consent, IC） 自愿、保密、受益和风险 目的、可能不同组别、依从、回访 联系方式、独立医师 面谈、签名（医师资质）、一式两份

第五节 RCT的实施 二、试验方案的设计和准备 伦理委员会（Ethics Committee）的组成 至少5名，包括 熟悉法规人员 男女均有 至少1名非医药专业 至少1名为研究单位以外

第五节 RCT的实施 二、试验方案的设计和准备 递呈伦理委员会的材料 研究方案、知情同意书、研究者手册 受试者招募程序、报酬、安全性信息 研究者简历 (C.V.) 严重不良事件报告表 方案修改

第五节 RCT的实施 二、试验方案的设计和准备 病例报告表（Case Report Form, CRF） 临床资料的记录方式 按照试验方案所设计的文件 记录受试者的数据

第五节 RCT的实施 二、试验方案的设计和准备 病例报告表（Case Report Form, CRF） 临床资料的记录方式 按照试验方案所设计的文件 记录受试者的数据

第五节 RCT的实施 二、试验方案的设计和准备 统计分析计划书 由生物统计学家和主要研究者拟定 比方案更为详尽

第五节 RCT的实施 研究计划 制定试验方案 设计CRF 药品监管部门和伦理委员会批准 准备试验药物和材料 选择研究者 研究现场评估 初访 入选受试者、开展试验、收集数据 定期监查 研究结束 数据处理 统计分析 总结报告 提交监管部门 发表试验结果

第五节 RCT的实施 三、实施临床试验 严格遵循标准操作规范、临床研究方案 召开试验会、培训人员 正确填写病例报告表 明确职责和分工、落实任务

第六节 口腔领域中RCT的具体应用 四、临床试验总结 1 结束时的工作 2 数据管理 3 总结提纲 4 总结会

第六节 口腔领域中RCT的具体应用 四、临床试验总结 结束时的工作： 完成试验的日期和病例数是否符合规定 受试者是否按规定接受治疗 病例报告表的完整与正确填写 不良事件的发现、处理与随访 回收药物、收回应急信件

第六节 口腔领域中RCT的具体应用 四、临床试验总结 1 结束时的工作 2 数据管理，建立相应的数据库 3 总结提纲 4 总结会

第六节 口腔领域中RCT的具体应用 口腔治疗药物 根管治疗 抗口臭产品 牙齿漂白 抗牙本质过敏 防龋 抗菌斑和牙龈炎

第六节 口腔领域中RCT的具体应用 1 7 2 3 4 5 6 方法： 随机 双盲 对照 估计样本例数 研究目的 观察指标、临床评价 … 方法： 随机 双盲 对照 估计样本例数 研究目的 观察指标、临床评价 病例选择 不良反应 统计分析

第六节 口腔领域中RCT的具体应用 龋病：至少持续2年、新生龋面均、龋齿降低率 抗菌斑：4～6天 牙龈炎：至少6周、染色、菌斑指数、牙龈出血指数 抗牙本质过敏：需6～8周、VAS、过敏牙数 牙漂白：需3～6个月、摄片 抗口臭：3周

小结 第一节 概述* 第二节 RCT的设计原则*** 第三节 RCT的设计模式 第四节 RCT的设计内容*** 第五节 RCT的实施* *重点 *难点