LOGO 第一章 药物效应动力学

药物效应动力学 药物作用与方式 药物作用双重性 量效关系 药物作用机制 4

一、药物基本作用 药物作用 药物效应 （ drug action ） 是指药物与机体细胞间的初始作用，是分子反应机制。 （ drug effect ） 是指继发于药物作用之后所引起机体器官原有功能的变化。 兴奋 抑制

一、药物基本作用与方式

药物作用方式 局部作用与吸收作用药物吸收入血以前，在用药局部产生的作用称为局部作用。药物从给药部位吸收入血后，分布到机体各组织器官而产生的作用称为吸收作用或全身作用。 药物作用的选择性 机体不同组织器官对药物的敏感性是不一样的，大多数药物在治疗剂量时只对某组织器官有明显作用，而对其他组织器官无作用或无明显作用，这种特性称为药物作用的选择性。 药物作用 如抗酸药氢氧化铝中和胃酸作用、口服硫酸镁的导泻和利胆作用。如口服阿司匹林的退热作用、肌内注射硫酸镁的降血压和抗惊厥作用。

二、药物作用双重性 治疗作用 不良反应 指药物作用的结果符合用药目的，有利于防病、治病的作用。 （ therapeutic action ） 治疗作用 不良反应 （ adverse reaction ） 指不符合用药目的或给病人带来痛苦与危害的反应。

二、药物作用双重性 对因治疗 对症治疗 （ etiological treatment ） 用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病称为对因治疗，或称治本。如抗生素对病原体的抑制和\或杀灭作用。 （ etiological treatment ） 对因治疗 用药目的在于改善症状，减轻病人痛苦称为对症治疗，或称治标。如高热时，应用解热镇痛药阿司匹林解除发热给病人带来的痛苦。 （ symptomatic treatment ） 对症治疗

二、药物作用双重性 副反应 毒性反应 变态反应 （ side reaction ） 是药物在治疗剂量时出现的与用药目的无关的作用，也称为副作用。 （ side reaction ） 副反应 指在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应。 （ toxin reaction ） 毒性反应 指机体受药物刺激后发生的异常免疫反应，亦称为过敏反应 (hypersensitive reaction)。 （ allergic reaction ） 变态反应

二、药物作用双重性 治疗作用 副作用 松驰平滑肌 便秘 缓解胃肠绞痛 阿托品 (atropine) 扩瞳 视力模糊 检查眼底

二、药物作用双重性 后遗效应 继发反应 特异质反应 （ residual effect ） 指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。后遗效应长短不一。 （ residual effect ） 后遗效应 指药物治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。 （ secondary reaction ） 继发反应 指少数病人因遗传缺陷，对某些药物产生的特殊反应，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有的药理作用基本一致，反应的严重程度与剂量成正比。 （ idiosyncrasy ） 特异质反应

药物作用结果 停药反应 反跳现象 停药症状 （ withdrawal reaction ） 指患者长期服用某种药物，一旦突然停药后发生病情恶化。包括反跳现象和停药症状。 （ withdrawal reaction ） 停药反应 指突然停药后使原有病症加重。 （ rebound phenomenon ） 反跳现象 巴比妥类、糖皮质激素等除了反跳现象以外，还可出现原有疾病所没有的症状。 （ withdrawal symptoms ） 停药症状 因此，对有停药反应的药物，如长期应用不可突然停药，应逐渐减量，以避免发生严重的停药反应。

药物作用结果 药源性疾病 （ drug-induceddisease ） 又称药物诱发性疾病，是医源性疾病（iatrogenicdisease）的最主要组成部分，指以药物作为致病因子，引起人体功能或组织结构损害，并具有相应临床经过的疾病。一般不包括药物过量导致的急性中毒。事实上，药源性疾病就是药物不良反应的一定条件下产生的后果。 药源性疾病按病因学分为三型：甲型药源性疾病、乙型药源性疾病、丙型药源性疾病。 （ drug-induceddisease ） 药源性疾病

药物作用结果 甲型药源性疾病 乙型药源性疾病 丙型药源性疾病 本型疾病主要是由药物本身或由其代谢产物引起，是药物固有药理作用的增强和延伸。其特点是具有剂量依赖性和可预见性。这类疾病发生率高，死亡率低。可以通过调整剂量来预防。 甲型药源性疾病 本型疾病是与药物固有药理作用无关的异常反应，主要与药物变态反应或病人高敏体质有关。其特点是与药物剂量无关，难于预测。其发生率低，死亡率高。 乙型药源性疾病 本型疾病是指药物引起的癌症、畸胎、染色体突变等。 丙型药源性疾病

知识链接——震惊世界的药害事件 20世纪50年代，默利尔公司上市美国使用三苯乙醇（triparanol）降脂，引起皮肤干燥、脱皮、脱发、乳房增大、阳痿和白内障（发生率1%）1000余例； 20世纪60年代初期，德国、加拿大、日本、英国、澳大利亚等17个国家发生了震惊世界的“反应停事件”。12000名孕妇因用沙立度胺（thalidomide，反应停）治疗妊娠呕吐导致“海豹肢畸形”； 20世纪60年代末70年代初，日本利用氯碘羟喹治疗阿米巴病和肠炎，使7865人发生了亚急性脊髓视神经病（SMON），严重者失明； 20世纪70年代，美国使用己烯雌酚治疗先兆流产，导致所生下的女儿在少女期发生阴道腺癌300余例

知识链接——药物不良反应监测方法 1．自愿呈报系统 这是一种自愿而有组织的报告系统，是由国家或地区设立的专门的药物不良反应监测中心，通过监测报告把大量分散的不良反应病例收集起来，再经加工、整理、因果关系评定后储存，并将不良反应信息及时反馈给监测报告单位以保障用药安全。目前，世界卫生组织国际药物监测合作中心的成员国大多采用这种方法 2．集中监测系统 集中监测系统是指在一定时间、一定范围内根据研究目的分为病源性监测和药源性监测。病源性监测是以病人为线索，了解病人用药及不良反应情况。药源性监测是以药物为线索，对某一种或某几种药物的不良反应进行监测。我国集中监测系统采用重点医院监测和重点药物监测相结合的监测系统。

三、量效关系 药物作用“量”的概念包括两个方面： 一是作用强度的大小，二是作用时间的长短。 要使药物作用的量恰好符合治病的需要，就必须熟悉药物作用量的规律。 药源性疾病

三、量效关系 最小有效量 极量 最小中毒量 （minimal effective dose） 是指能引起药理效应的最小用药剂量。 随药物剂量增加，效应强度相应增大，直至出现最大效应的剂量，又称最大治疗量。 极量 （maximal dose） 引起机体产生中毒反应的最小剂量。 最小中毒量 （minimal toxic dose）

三、量效关系 安全范围 有效量 （ margin of safety ） 是指药物的最小有效量和极量之间的距离，它表示药物的安全性，其距离愈大愈安全。 安全范围 （ margin of safety ） 或称治疗量（therapeutic dose）比最小有效剂量大，比极量小，并对机体产生明显效应而不引起毒性反应的剂量。 有效量 （ effective dose ） 极量虽然比治疗量大，但比最小中毒量要小。因此极量对于大多数人并不引起毒性反应，但由于个体差异或对药物的敏感性不同，个别病人也有引起毒性反应的可能。

三、量效关系 作用强度 最小有效量 最大治疗量 最小中毒量 致死量 常用量 无效量 剂量 安全范围 治疗量 中毒量 极量 最小致死量

知识链接——治疗窗（therapeutic window） 是反映药物安全性的另一个参数，指治疗浓度的范围，即介于最小有效浓度和最小中毒浓度之间的血药浓度。是根据药物的药效及毒性的量效曲线提出的量化安全指标。治疗窗的大小即治疗浓度的范围，该范围的高低限比值超过5则表明其安全性较高。

三、量效关系 量效关系 量效曲线 （dose-effect relationship） 从量的角度阐明药物作用的规律性，药物的药理效应随着剂量或浓度的变化而变化，二者之间规律性变化叫量效关系。 量效关系 （dose-effect relationship） 以药物剂量(或对数剂量)为横坐标，以药物效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图。 量效曲线 （dose-effect curve）

三、量效关系 最大效应 效价强度 （maximal effect） 亦称为效能（efficacy）。它反映药物本身的内在活性。当效应增强到最大程度之后，即使剂量再增加，药效也不再增强。 最大效应 （maximal effect） 指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越大。药物的最大效应和效价强度并不平行。 效价强度 （potency）

三、量效关系

各种利尿药的效价强度和最大效应比较 呋噻米 环戊噻嗪 氢氯噻嗪 氯噻嗪

曲线分析(analysis of the curve)：几个特定位点 最小有效浓度（minimal effective concentration） 效能(efficacy)最大效应(maximal effect, Emax) E 半最大效应浓度 (concentration for 50% of maximal effect, EC50) 较陡：药效较剧烈 斜率 较平坦：药效较温和 Log C

三、量效关系 效 能 效价强度 效能反映药物本身的内在活性。当效应增强到最大程度之后，即使剂量再增加，药效也不再增强。 效价强度反映药物与受体的亲和力。药物的最大效应和效价强度并不平行。因此，比较同效应的两种或两种以上药物时，应从效能和效价强度两项指标综合考虑。 效价强度

某药A其药品说明书上表明在同类药中效能最高，某药B其药品说明书中表明在同类药物中效价最高，它们分别表明的意义是什麽？对临床选药有何指导意义？ 课堂讨论——理解效能和效价的临床意义 某药A其药品说明书上表明在同类药中效能最高，某药B其药品说明书中表明在同类药物中效价最高，它们分别表明的意义是什麽？对临床选药有何指导意义？

课堂讨论 A药在同类药中能够达到的效应最大，B药达到一定效应时在同类药中所用剂量最小。 在临床上如果需要达到最大药效就选择A药，如果达到一定效应即可，而希望用药剂量较小就选择B药。

半数有效量（median effective dose , ED50 ) 三、量效关系 反应数% 死亡数% 对数剂量 对数剂量 半数有效量（median effective dose , ED50 ) 半数致死量（median lethal dose , LD50 )

引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量。 三、量效关系 半数有效量 （median effect dose, ED50） 引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量。 ED50 is the dose of a drug at which 50% of the population occur positive reaction. The lower the ED50, the more potent the drug.

三、量效关系 半数致死量 引起50%实验动物死亡的药物剂量。 （ median lethal dose, LD50 ） 引起50%实验动物死亡的药物剂量。 LD50 is the dose of a drug to cause 50% of the experimental animals to die. The lower the LD50, the more toxic the drug. LD50 is the index to measure the toxicity of drug, but it is not a exactly one, the therapeutic index should be considered.

Therapeutic index is the ratio of LD50 to ED50. 三、量效关系 治疗指数 （therapeutic index, TI） 药物的半数致死量与半数有效量的比值。 Therapeutic index is the ratio of LD50 to ED50. LD50 TI ＝ ﹥ 3 ED50

四、药物作用机制 一、药物作用的非受体途径 理化性质的改变 参与或干扰细胞代谢过程 改变体内活性物质的释放 影响细胞膜离子通道 影响免疫功能 1 理化性质的改变 2 参与或干扰细胞代谢过程 3 改变体内活性物质的释放 4 影响酶的活性 5 影响细胞膜离子通道 6 影响免疫功能 7 药物与受体作用

四、药物作用机制 二、药物作用的受体途径 受 体 是存在于细胞膜上、细胞浆或细胞核中的大分子物质，能识别并特异性与神经递质、激素、自身活性物质及药物发生结合，产生特定的生物效应。

四、药物作用机制 与受体特异性结合的物质称为配体。 受体均有其相应的内源性配体，药物为外源性配体。 配 体

四、药物作用机制 受体的特性 敏感性 受体分子只占细胞的极微小部分 ，而D-R复合物 能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能引起 高度生理活性。 特异性 药物能准确识别并与其相应的受体结合，产生特 定的生理效应。 饱和性 受体数目有限，配体与受体结合表现出最大效应 和竞争性抑制现象，具有饱和性。 可逆性 配体与受体的结合是可逆的，配体可从配体-受 体结合物中解离出来，也可被其他特异性配体置换。 变异性 同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生 不同的效应。

知识链接——受体类型及主要特点 类 型 效应特点 受体举例 G蛋白偶联受体 通过改变细胞内第二信使的浓度，赋予反应系统敏感性、灵活性及多样化 α、β、多巴胺、阿片受体等 含离子通道受体 受体变构引起离子通道开放或关闭改变离子跨膜转运导致膜电位的变化，传递信息 GABA、甘氨酸受体、5-HT受体等 酶活性受体 发动胞内蛋白磷酸化反应，调节细胞内信号转导和基因转录 胰岛素、神经营养因子 细胞内受体 调节核内信号转导和基因转录过程，但细胞效应很慢，需若干小时 糖皮质激素、性激素

四、药物作用机制 药物与受体结合后，产生相互作用而启动一连串生理、生化反应，引起药理效应，必须具备两个条件： 一是药物与受体相结合的能力，即亲和力（affinity）； 二是药物与受体结合后激活受体，产生效应的能力，即内在活性（intrinsic activity）。

四、药物作用机制 药物与受体的亲合力和内在活性的大小是影响药物效应强弱的两个重要因素。 当药物与受体亲合力相等时，药物的最大效应取决于它们内在活性的强弱； 当药物的内在活性相等时，药物的效价强度取决于它们和受体亲合力的大小

四、药物作用机制

四、药物作用机制 亲和力（pD2）不同，内在活性相等

四、药物作用机制 药物的分类 激动剂 （agonist） 指既与受体有较强的亲和力，又有较强内在活性的药物。

四、药物作用机制 拮抗剂 （ antagonist ） 指虽与受体有较 强的亲和力，但无内在活性的药物。

竞争性拮抗剂[B]与激动剂[A]竞争与受体的结合，降低亲和力，而不降低内在活性，可使激动剂[A]的量效曲线右移（a），但最大效应不变 非竞争性拮抗剂[C]不与激动剂[A]竞争受体，但它与受体结合后，可使激动剂[A]亲和力和内在活性降低，即不仅使激动剂[A]的量-效曲线右移（b）

四、药物作用机制 部分激动药 指与受体有一定亲和力，但内在活性较弱的药物。单独应用时，其与受体结合后只能产生较弱的效应，即使浓度增加，也不能达到完全激动药那样的最大效应。相反，当与激动药合用时，却因占据受体而能拮抗激动药的部分效应。 如喷他佐辛可引起较弱的镇痛效应，但与吗啡合用时，可对抗后者镇痛效应的发挥

四、药物作用机制 受体的调节 向上调节 向下调节 （ up regulation ） 受体的数目增加、亲和力增加或效应力增强称为向上调节。受体向上调节后对配体非常敏感，效应增强，此现象称为受体超敏性。 例如长期应用β受体阻断药，可使β受体向上调节；一旦突然停药，因β受体数目增多而对体内的递质去甲肾上腺素产生强烈反应，可引起心动过速、心律失常或心肌梗死。 向下调节 （ down regulation ） 受体的数目减少、亲和力减低或效应力减弱称为向下调节。受体向下调节后对配体反应迟钝，药物效应减弱，此现象称为受体脱敏。

四、药物作用机制

四、药物作用机制 例如长期服用三环类抗抑郁药的病人，提高中枢去甲肾上腺素及5-羟色胺浓度，易导致β受体数目和5-HT受体减少，一旦突然停药，会产生抑郁及自杀倾向。 躁狂症和抑郁症是一种以病态情感为主要症状的精神失常，表现为情绪高涨或情绪低落，或单独反复发作（单相型），或两者交替发作（双相型）。 躁狂症和抑郁症 发病可能与脑内单胺类递质水平改变有关，5-羟色胺能神经递质（5-HT）缺乏是共同的生化基础。在此基础上，去甲肾上腺素能神经功能亢进为躁狂症（发作时患者情绪高涨、烦躁不安、活动过度），去甲肾上腺素能神经功能不足为抑郁症（表现为情绪低落、言语减少、自责自罪，甚至企图自杀）

四、药物作用机制 药物与受体相互作用与临床用药 临床上对作用于同一受体的两个激动剂、激动剂与部分激动剂不应合用。 作用于同一受体的激动剂与拮抗剂需要根据用药目的进行具体的分析。当激动剂引起的不良反应时，可以用作用于同一受体的拮抗剂消除其不良反应。

四、药物作用机制 内源性配体对药效学的影响 在应用涉及内源性配体的受体阻断药时必须考虑内源 性配体的浓度。 在确认内源性配体浓度过高时选择拮抗剂时应注意? 在应用拟似内源性配体作用的受体激动药时，内源性配体的释放?

四、药物作用机制 内源性配体对药效学的影响 在确认内源性配体浓度过高时可适当加大拮抗药的用量，而在病情好转、内源性配体浓度有所减低后，阻断药的剂量也应随之减少。 在应用拟似内源性配体作用的受体激动药时，应注意药物除作用于突触后膜受体发挥作用外，又可同时作用于突触前膜受体而减少内源性配体的释放。这种负反馈调节在连续用药时可能导致药物疗效的降低。例如应用L-多巴治疗帕金森病时，由于其可抑制多巴胺能神经减少内源性多巴胺的释放，故用药一段时间药物疗效反而降低。